Главная Добавить в закладки Сделать стартовой

Опыт использования этанерцепта в лечении активного ювенильного идиопатического артрита

01.01.70 | Категория: Актуальная тема

Ювенильный идиопатический артрит (ЮИА) — это хроническое, тяжелое прогрессирующее заболевание детей и подростков с преимущественным поражением суставов неясной этиологии и сложным, аутоиммунным патогенезом, которое приводит к постепенной деструкции суставов, нередко сопровождается внесуставными проявлениями, нарушает рост и развитие ребенка, негативно влияет на качество всей жизни [1, 2]. До конца ХХ века прогноз ЮИА оставался мало предсказуемым, до 40% детей становились инвалидами, а системные, тяжелые формы заболевания иногда заканчивались летальным исходом. Лечение ЮИА зависит от формы и характера течения заболевания. Однако в любом случае сохраняется основной принцип: использование быстродействующих нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) и базисных препаратов длительного действия. Особое место в лечении ЮИА занимают глюкокортикоиды (ГК), применяемые в настоящее время при системных формах заболевания преимущественно в виде парентерального введения. Согласно классификации, принятой Международной лигой по борьбе с ревматизмом ВОЗ в 1993 г., все противоревматические препараты подразделяются на симптом-модифицирующие, болезнь-модифицирующие и болезнь-контролирующие. К симптом-модифици­рующим средствам относятся НПВП и глюкокортикоиды. К болезнь-модифицирующим средствам относятся базисные препараты: цитотоксические — метотрексат, циклофосфамид, хлорамбуцил; нецитотоксические — антималярийные препараты (Делагил, Плаквенил), сульфасалазин, Д-пеницилламин, соли золота [2, 3].

Полностью контролирующих болезнь препаратов до настоящего времени нет. Однако с 1994 года успешно используются биологические агенты, направленные на ключевые механизмы прогрессирования ревматоидного артрита (РА) — провоспалительные цитокины, в частности, на фактор некроза опухоли (ФНО-альфа). Преимуществом биологической терапии является максимальная избирательность воздействия, позволяющая нейтрализовать необходимое звено в патогенетической цепи, не затрагивая клетки других органов и систем. Появление генно-инженерных биологических препаратов существенно изменило прогноз и перспективы жизни больных с ревматическими заболеваниями [4]. Первым препаратом, зарегистрированным для лечения детей с ювенильным идиопатическим артритом, является этанерцепт (Энбрел). Препарат с 1998 года используется в США и в странах Европы для лечения РА, а с 1999 года — для лечения ЮИА. В нашей стране препарат зарегистрирован для лечения ювенильного идиопатического (ревматоидного) артрита у детей с 4-летнего возраста в 2009 году [1, 4]. Этанерцепт (Энбрел) — представляет собой синтезированный генно-инженерным методом растворимый рецептор к ФНО-альфа (содержит человеческий белок) и является конкурентным ингибитором ФНО-альфа и ФНО-бета. При проведении клинических испытаний препарат показал высокую эффективность и редкость возникновения побочных эффектов [5–10]. Этанерцепт отличается удобством введения — подкожно 1–2 раза в неделю, возможностью точного дозирования, редким развитием нежелательных явлений. Этанерцепт, в отличие от других ингибиторов ФНО-альфа, характеризуется отсутствием вторичной резистентности, что позволяет возобновлять терапию после прерывания, без увеличения риска побочных эффектов. Отмечен низкий риск активации туберкулеза на фоне длительного использования препарата этанерцепт. Высокая эффективность препарата у детей и практически отсутствие серьезных нежелательных явлений доказана в ходе рандомизационных клинических исследований и длительной реальной практики [5–10].

Целью настоящего исследования является оценка эффективности и безопасности лечения этанерцептом активного ЮИА.

Дизайн исследования: открытое нерандомизированное проспективное исследование.

Характеристика группы пациентов

К настоящему времени в детском ревматологическом отделении УДКБ Первого МГМУ им И. М. Сеченова (Москва) этанерцепт был назначен 57 пациентам, в том числе 18 пациентам с системной формой заболевания и 36 больным с преимущественно суставной формой, а также 3 больным с ювенильным спондилоартритом (ЮСА). Все дети до назначения этанерцепта получали иммуносупрессивные препараты. Метотрексат в дозе 10–15 мг/м2 в неделю получали все 100% детей, Сандиммун Неорал в качестве монотерапии или в сочетании с метотрексатом получали 20% пациентов, лефлуномид — 30%. Два и более препарата иммуносупрессивного действия последовательно получали в анамнезе 86%. У 34% использовались пероральные ГК. 100% детей в анамнезе получали пульс-терапию метилпреднизолоном и внутрисуставные введения ГК.

Назначение препарата этанерцепт проводилось после констатации неэффективности предшествующей стандартной противоревматической терапии по критериям Американской коллегии ревматологов (American College of Rheumatology, ACR) для педиатрических пациентов — ACR pedi и/или при сохранении высокой клинико-лабораторной активности. Подготовка к началу биологической терапии включала выявление и лечение хронических очагов инфекции, проведение реакции Манту и/или Диаскинтеста, компьютерной томографии грудной клетки, консультации фтизиатра о возможности использования ингибиторов ФНО-альфа. Первые 2–4 введения проводились в условиях отделения, в дальнейшем рекомендовалось продолжить лечение по месту жительства.

На момент настоящего анализа 30 детей получают терапию этанерцептом меньше 6 месяцев. В связи с этим оценку эффективности и безопасности лечения этанерцептом удалось провести у 27 больных.

Материал и методы. Исследование проводилось на базе второго ревматологического отделения УДКБ Первого МГМУ им. И. М. Сеченова.

Изучению была подвергнута информация о формах и вариантах течения ЮИА, возрасте, половой принадлежности больных, фармакологическом анамнезе.

Для оценки эффективности проводимой терапии использовались «педиатрические» критерии ACR 30%, 50%, 70% и 80% ответа на терапию — ACR pedi-30, 50, 70, 80. Критерии включают 6 показателей:

1) число «активных» суставов (из 75 суставов);
2) число суставов с ограничением функции (из 75 суставов);
3) значение СОЭ и/или С-реактивного белка (СРБ);
4) общая оценка активности болезни, по мнению врача (Визуально-аналоговая шкала — ВАШ);
5) оценка общего самочувствия (активности болезни), по мнению пациента или его родителей (Визуально-аналоговая шкала — ВАШ);
6) оценка функциональной способности с помощью Опросника по оценке общего состояния здоровья для педиатрических пациентов (Childhood Health Assesment Quesionnare — CHAQ).

При достижении ACR pedi-30 правомерно говорить об умеренно положительном результате проводимой терапии, ACR pedi-50 — о хорошем результате; ACR pedi-70 и 80 — об очень хорошем результате.

Критерии ACR pedi-30, 50, 70, 80 оценивались спустя 6 и 12 месяцев от начала терапии этанерцептом.

Препарат использовался в стандартной дозировке — 0,4 мг/кг массы тела дважды в неделю (доза вводилась дважды в неделю с интервалом 72–96 часов; максимальная доза на введение составляла 25 мг).

Оценка безопасности этанерцепта проводилась по клиническим признакам непереносимости (тошнота, головная боль, рвота, боли в животе, увеличение размеров печени); по лабораторным данным (изменения в клиническом анализе крови, клиническом анализе мочи, биохимическом анализе крови). Для исключения тубинфицирования проводилась рентгенография и/или компьютерная томография органов грудной клетки, реакция Манту и/или Диаскинтест.

Оценка эффективности и безопасности этанерцепта проводилась у 27 детей с ювенильным идиопатическим артритом. Из них 11 детей (40,7%) с системной формой ЮИА и 16 (59,3%) — с суставной.

Эффективность терапии в группе пациентов с системной формой ЮИА

В группе детей с системной формой ЮИА из 11 детей было 8 девочек, 3 мальчика, средний возраст составил 11,1 ± 3,3 года, дебют заболевания приходился на 3,2 ± 2,0 года, средняя продолжительность заболевания до назначения этанерцепта — 8,0 ± 3,1 года. В дебюте или в разгаре заболевания системные проявления, такие как лихорадка, лимфаденопатия, гепатоспленомегалия, сыпь, наблюдались у всех пациентов, реже — у 5 больных (45%) — выявлялся миоперикардит. К моменту назначения терапии гепатоспленомегалия, лимфаденопатия, субфебрильная лихорадка наблюдались только у 2 (18%) пациентов. У остальных 9 пациентов (82%) внесуставные проявления отмечены не были. До назначения этанерцепта все дети были с высокой (III) степенью активности заболевания. СОЭ в среднем составляла 34 ± 14 мм/ч, СРБ — 6,0 ± 4,8 мг/дл (при норме до 0,8 мг/дл).

Количество активных суставов до терапии в среднем составляло 24,2 ± 15,6 сустава с ограничением подвижности — 32,5 ± 14.

Все дети до назначения этанерцепта получали массивную базисную иммуносупрессивную терапию двумя и более препаратами. Из них 9 детей (82%) в анамнезе получали ГК перорально, 11 (100%) — повторные курсы пульс-терапии метилпреднизолоном, внутрисуставные пункции с введением ГК. Все дети (100%) получали метотрексат в дозе 10–15 мг/м2 в неделю, 3 ребенка (27%) комбинацию метотрексата с лефлуномидом (Арава), 2 (18%) — комбинацию метотрексата с циклоспорином А (Сандиммун Неорал). У 6 детей (54,5%) с тяжелым течением системной формы ЮИА, по разрешению этического комитета, ранее был опыт использования инфликлимаба в течение 1–1,5 лет. У 2 детей препарат оказался неэффективным, у 4 развилась вторичная резистентность к проводимой терапии.

Учитывая неэффективность стандартной противоревматической терапии, а также отсутствие выраженных системных проявлений, наличие активного артрита и высокой лабораторной активности, было решено назначить терапию этанерцептом.

Спустя 6 месяцев от начала терапии этанерцептом в группе отмечалось значительное снижение количества активных суставов с 24,0 ± 15,6 до 13,5 ± 15,7 и суставов с ограничением функции с 32,5 ± 12 до 28,9 ± 19 (табл. 1).

Динамика показателей активности заболевания по критериям ACR pedi через 6, 12 месяцев наблюдения за пациентами с системной формой ЮИА, получающими терапию этанерцептом

Также отмечалось снижение гуморальной активности у 4 пациентов, у остальных активность заболевания оставалась довольно высокой. Средние показатели СОЭ в динамике — 29,6 ± 13,8 (до терапии 34,4 ± 14) мм/ч, СРБ 4,0 ± 5,8 мг/дл (до терапии 6,0 ± 4,8).

При комплексной оценке эффективности этанерцепта у детей с системной формой ЮИА, рефрактерной к стандартной противоревматической терапии, ACR pedi-30 был достигнут у 8 детей (73%), ACR pedi-50 — у 7 (64%), ACR pedi-70 — у 3 (27,3%).

Терапия этанерцептом оказалась неэффективной у 3 пациентов (36,5%). Эти пациенты с классической системной формой ЮИА ранее оказались «неответчиками» на терапию инфликсимабом (Ремикейд). В дальнейшем дети были переведены на терапию тоцилизумабом (Актемра).

Спустя 12 месяцев от начала терапии оценить эффективность проводимого лечения представляется возможным у 7 больных. Снижение гуморальной активности было выявлено у 5 детей. Средние показатели СОЭ снизились с 34 ± 14 до 19,2 ± 10,3 мм/ч (0 и 12 мес), СРБ — с 6,0 ± 4,8 до 0,15 ± 0,36 мг/дл (0 и 12 мес). Также отмечается снижение числа активных суставов с 24,0 ± 15,6 до 3,6 ± 6,2 (0 и 12 мес) и суставов с ограничением подвижности с 32,5 ± 14 до 19,6 ± 21,5 (0 и 12 мес).

У всех детей отмечено отсутствие прогрессирования эрозивных изменений в суставах по данным рентгенологического обследования, у одного ребенка отмечено исчезновение ранее выявленных эрозий.

При комплексной оценке спустя 12 месяцев в группе больных с системной формой ЮИА ACR pedi-50 достигнут у всех детей (100%), ACR pedi-70 — у 5 (57,1%), у одного ребенка — ACR pedi-80 (14%) (рис. 1).

Рис. 1. Эффективность терапии этанерцептом у больных с системной формой ЮИА по критериям ACR pedi через 6 и 12 месяцев

У двоих детей прерывание терапии этанерцептом по месту жительства спровоцировало обострение заболевания, сопровождающееся внесуставными проявлениями. Возобновление терапии привело к стабилизации и улучшению состояния больных.

Эффективность терапии в группе с суставной формой ЮИА

В группе пациентов с суставной формой ЮИА из 16 детей 15 были девочки, 1 — мальчик, средний возраст составил 10,5 ± 4,1 года, дебют заболевания приходился на 4,3 ± 2,7 года, средняя продолжительность заболевания до назначения этанерцепта — 6,3 ± 3,8 года. Все дети были с высокой (III) степенью активности заболевания. Средняя величина СОЭ составила 28,3 ± 17,8 мм/ч, СРБ — 1,6 ± 2,5 мг/дл. Количество активных суставов до терапии в среднем составляло 10,5 ± 5,8 сустава с ограничением подвижности — 12,9 ± 14,6. Также как и в группе детей с системной формой ЮИА, все дети до назначения этанерцепта, в анамнезе получали 2 и более иммуносупрессивных препарата: 2 ребенка (15%) получали ГК перорально, все 16 детей (100%) — повторные курсы пульс-терапии метилпреднизолоном и/или внутрисуставные пункции с введением ГК, 100% получали метотрексат в дозе 10–15 мг/м2 в нед, 4 ребенка (31%) комбинацию метотрексата с лефлуномидом (Арава), 2 (15%) комбинацию с циклоспорином А (Сандиммун Неорал).

В связи с неэффективностью стандартной противоревматической терапии, наличием активного артрита и высокой лабораторной активности был назначен этанерцепт.

В группе с суставной формой ЮИА спустя 6 месяцев от начала проводимой терапии количество активных суставов уменьшилось с 10,5 ± 5,8 до 4,5 ± 4,7, а суставов с ограничением подвижности с 12,9 ± 14,6 до 7,3 ± 9,3. Снижение гуморальной активности зарегистрировано у 13 пациентов. Средний показатель уровня СОЭ и СРБ достоверно снизился: СОЭ с 28,3 ± 17,8 мм/ч до 12,6 ± 5,9 мм/ч, СРБ — с 1,6 ± 2,5 мг/дл до 0,06 ± 0,23 мг/дл (p ≤ 0,05) (табл. 2).

Динамика показателей активности заболевания по критериям ACR pedi через 6, 12 месяцев наблюдения за пациентами с суставной формой ЮИА, получающими терапию этанерцептом

При комплексной оценке ACR pedi-30 был достигнут у 100% больных, ACR pedi-50 — у 10 (62,5%), ACR pedi-70 — у 7 (43,8%).

Спустя 12 месяцев от начала терапии оценить эффективность проводимого лечения представляется возможным только у 4 детей (завершили 12 месяцев лечения на данный момент). Число активных суставов снизилось с 10,5 ± 5,8 до 5,8 ± 7,2 (0 и 12 мес) и суставов с ограничением подвижности с 12,9 ± 14,6 до 10,3 ± 10,2 (0 и 12 мес). Средние показатели СОЭ снизились с 28,3 ± 17,8 до 12,6 ± 8,4 мм/ч (0 и 12 мес), СРБ — с 1,6 ± 2,5 до 0 мг/дл (0 и 12 мес).

В трех случаях, на фоне терапии этанерцептом, был достигнут очень хороший результат — активность заболевания снизилась до I–0 степени, у этих больных достигнуто 70% улучшение (ACR pedi-70) (рис. 2).

Рис. 2. Эффективность терапии этанерцептом больных с суставной формой ЮИА по критериям ACR pedi через 6 и 12 месяцев

Введение препарата не вызывало побочных эффектов в виде серьезных бактериальных или вирусных инфекционных заболеваний. У двух отмечалась активация хронической герпетической инфекции. У трех детей введение этанерцепта сопровождались кратковременной местной реакцией в виде гиперемии и небольшой отечности в месте введения.

Заключение

Таким образом, лечение препаратом этанерцепт (Энбрел) оказалось эффективным у большинства больных с длительным стажем заболевания, высокой клинико-лабораторной активностью и торпидностью к стандартной противоревматической терапии. Наиболее эффективна терапия была у больных с суставной формой заболевания, где к 6?му месяцу лечения у всех 100% пациентов достигнуто улучшение как минимум по ACR pedi-30.

Эффективность терапии этанерцептом у больных с системными формами заболевания была менее выраженной. У 3 пациентов с системной формой ЮИА, ранее получавших терапию всеми возможными противоревматическими препаратами и их комбинациями, в том числе инфликсимабом (Ремикейд) без существенного эффекта, терапия этанерцептом также оказалась безуспешной. У больных с длительным течением системного ЮИА, преобладанием суставного синдрома к моменту назначения этанерцепта, был достигнут хороший эффект.

Прерывание терапии этанерцептом у больных с системной формой ЮИА угрожает развитием обострения, в том числе и с внесуставными проявлениями. При этом не увеличивается риск развития побочных эффектов при возобновлении терапии.

Лечение этанерцептом (Энбрел) не вызывает развития выраженных побочных эффектов, что позволяет подтвердить рекомендации по использованию этого препарата в случае ювенильного идиопатического артрита, торпидного к стандартной противоревматической терапии.


Подготовлено Екатериной Кавериной
Источник -lvrach.ru

(голосов:588)
Похожие статьи:
Анализ ответа на базисную противовоспалительную терапию при раннем ревматои ...
Анализ ответа на базисную противовоспалительную терапию при раннем ревматои ...
Ревматоидный артрит (РА) — наиболее частое воспалительное заболевание суставов, распространенность которого в популяции около 1%, а
Клинико-рентгенологическая динамика у пациента с системной формой ювенильно ...
Клинико-рентгенологическая динамика у пациента с системной формой ювенильно ...
Последняя четверть XX века убедительно показала, что болезни костей и суставов занимают все больший удельный вес в патологии детей. Во всех странах
Применение ибупрофена (суппозитории ректальные) в терапии различной инфекци ...
Применение ибупрофена (суппозитории ректальные) в терапии различной инфекци ...
В комплексной терапии детей с инфекционной патологией наряду с этиопатогенетическими препаратами важное значение имеет применение симптоматических
Комплексная терапия гонартроза с включением экстрактов босвеллиевой кислоты ...
Комплексная терапия гонартроза с включением экстрактов босвеллиевой кислоты ...
Основной целью лечения остеоартроза (ОА) остается уменьшение боли и улучшение качества жизни больных. Препаратами выбора при лечении ОА являются
Коррекция системной эндотоксинемии у детей с атопическим дерматитом
Коррекция системной эндотоксинемии у детей с атопическим дерматитом
Эндотоксин - биологически активное соединение, составной частью которого является липополисахарид, состоящий из липида А, ядра и О-антигена.
Комментарии к статье Опыт использования этанерцепта в лечении активного ювенильного идиопатического артрита :
Страничка педиатра
Реклама на сайте
Популярные статьи
© 2018 meddajest.ru | Копирование без активной ссылки http://meddajest.ru,запрещено.
Яндекс.Метрика