Главная Добавить в закладки Сделать стартовой
Внастоящее время установлено, что микст-инфекции гепатит В + гепатит С (ГВ+ГС) достаточно широко распространены среди населения и имеют тенденцию к росту. Они возникают в результате одновременного заражения здорового человека вирусами гепатитов (например, при переливании крови или использовании одной иглы у наркоманов, применяющих психоактивные вещества внутривенно) или при заражении больного хроническим гепатитом другим гепатотропным вирусом. Несмотря на то, что при смешанных формах гепатитов вирус ГВ (ВГВ) может снижать репликативную активность вируса ГС (ВГС), оба вируса усиливают тяжесть поражения печени и риск развития цирроза и первичного рака печени. Так, при гистологических исследованиях печени пациентов с хроническим ГВ (ХГВ) и хроническим ГС (ХГС) и больных с ХГВ, ХГС и хроническим ГD (ХГD) было установлено, что микст-инфекция характеризуется более тяжелым поражением печени по сравнению с таковым при моноинфекции — хроническим вирусным гепатитом С (ХГС) [1]. В другом контролированном исследовании у пациентов, которые были носителями одновременно ВГВ и ВГС, чаще развивался цирроз, в сравнении с больными, страдающими только ГС. Наконец, при наличии ко-инфекций ВГВ и ВГС или ВГВ и ВГD высока вероятность развития фульминантного гепатита [1].

В связи с усилением тяжести хронических заболеваний печени (ХЗП) при инфицировании ВГВ, а также наличии высокой частоты случаев смешанных (микст) инфекций, вызванных вирусами ГВ и ГС, вакцинация против гепатита В представляется весьма актуальной. Поэтому Консенсусная комиссия по вопросам лечения ГС, созванная Национальным институтом здоровья США, рекомендует пациентам с хроническим ГС проводить вакцинацию как против ГВ, так и против ГА [1]. В то же время Совещательный комитет по практике иммунизации Центра контроля заболеваемости рекомендует иммунизацию лиц с хроническими заболеваниями печени только вакциной против ГА [1]. Однако поскольку все пациенты с хроническими заболеваниями печени имеют высокий риск тяжелого заболевания печени, то в случае если они будут инфицированы вирусом ГА (ВГА), с угрозой его прогрессирования в конечную стадию — цирроз, и могут в последующем нуждаться в пересадке печени с риском вновь инфицирования ВГВ, целесо­образным является вакцинация пациентов с хроническими заболеваниями печени как против ГА, так и против ГВ уже в самом начале заболевания [1].

Результаты, полученные отечественными авторами, свидетельствуют о том, что у больных ХЗП и особенно с ХГС снижается эффективность вакцинации против ГВ и антитела (анти-HBs) вырабатываются у них в меньших титрах [2]. При иммунизации против ГВ здоровых лиц и носителей анти-ВГС было выявлено, что в процентном соотношении частота сероконверсий у ответивших на вакцинацию лиц с наличием анти-ВГС была сходной с показателями, зарегистрированными у лиц без анти-ВГС, а спустя три месяца после завершения полного курса вакцинации против ГВ составила 96,4% в обеих группах. Однако у лиц с наличием анти-ВГС интенсивность выработки антител к HBsAg была ниже как после 2-го, так и после 3-го введения вакцины. По окончании курса вакцинации антитела к ВГВ в титре 10–1000 МЕ/л и свыше 1000 МЕ/л были достоверно ниже у лиц с наличием анти-ВГС в сравнении с таковыми у здоровых лиц [2].

Аналогичные данные были получены зарубежными исследователями [1, 3]. В рамках международного исследования по оценке безопасности и иммуногенности вакцины против ГВ у пациентов с разными хроническими заболеваниями печени была проведена вакцинация рекомбинантной вакциной против ГВ — Энджерикс В в дозе 20 мкг по схеме 0, 1 и 6 месяцев Из исследования исключали пациентов, у которых имелись анти-HBs или антитела к вирусу иммунодефицита человека; принимающих иммуносупрессивные препараты в течение последних 6 месяцев; болеющих декомпенсированными заболеваниями печени; получавших интерферон за 3 месяца до начала исследования. 67 больных (21 женщина, 46 мужчин) с хроническим ГС были включены в группу вакцинированных против ГВ, с исследованием образцов сывороток крови через один месяц после введения третьей дозы. У всех пациентов с ГС выработались антитела к поверхностному антигену ВГВ в титрах, превышающих 10 МЕ/л. Среднее геометрическое титров антител составило 1260 МЕ/л, однако таковые были ниже, чем у здоровых взрослых людей [1].

M. Durand с соавторами [3] изучили результаты вакцинации препаратом Энджерикс B 46 больных хроническим гепатитом С (средний гистологический индекс Кноделя активности процесса у больных — 5,7 ± 3,4; серонегативных по НВsAg, анти-HBs и анти-НВс). В сравнении со здоровыми лицами (группа сравнения) поствакцинальные анти-НВs антитела среди больных ХГС выявляли несколько реже (87% и 76% соответственно). Отмечена хорошая переносимость вакцины, а также отсутствие изменений в уровнях концентрации ВГС в течение трех месяцев, прошедших от начала вакцинации.

Существует целый ряд факторов, которые могут влиять на развитие гипореактивности у лиц с хроническим поражением печени, снижая эффективность вакцинации против ГВ:

  • иммуносупрессия, вызванная основным заболеванием;
  • мужской пол, пожилой возраст, курение, употребление алкоголя;
  • длительность и степень поражения печени;
  • латентная инфекция, вызванная ВГВ;
  • генетически опосредованная слабая «отвечаемость» на ВГВ.

В связи с этим перед исследователями встал вопрос, как преодолеть гипореактивность больных ХЗП и достичь адекватного иммунного ответа организма на введение вакцины. В настоящее время усилиями специалистов разработаны общие рекомендации по применению вакцины против ГВ у больных ХЗП и ВГС-инфицированных лиц, которые содержат следующие основные позиции.

  1. Увеличение дозы вакцины до 40 мг (вместо стандартных 10–20 мг).
  2. Применение удлиненной схемы иммунизации (0, 1, 2 и 12 месяцев).
  3. Введение вакцины независимо от вирусной нагрузки и генотипа ВГС.
  4. Отмена вакцинации у лиц с циррозом печени (декомпенсированный цирроз является абсолютным противопоказанием) [2].

Опубликованные на сегодняшний день исследования свидетельствуют, что вакцинация против ГВ безопасна и иммуногенна у пациентов с хроническими заболеваниями печени легкой и средней степени тяжести без декомпенсации, однако отмечается слабая иммуногенность вакцины у пациентов с выраженным циррозом и у реципиентов трансплантатов печени. Это подтверждается результатами, полученными при вакцинации пациентов с тяжелыми заболеваниями печени и реципиентов трансплантатов печени, которые получали иммуносупрессивную терапию. Sokal и соавт. проводили иммунизацию перед трансплантацией печени и достигли защиты против ГВ у 73,3% детей с атрезией желчных путей, однако только у 54,6% из них защитные титры антител сохранялись через 1–15 месяцев после трансплантации печени. Большинство этих пациентов получили Хевак В («Пастер», Париж, Франция), и лишь некоторые — Энджерикс В.

В исследовании, проведенном в Университете Питтсбурга, ответ на иммунизацию вакциной Гептавакс В в дозе 20 мкг (3 дозы в течение трех последовательных месяцев) колебался в границах от 44% до 54% у пациентов с поражениями печени в терминальной стадии. Chasalani и соавт. оценивали эффект вакцины Энджерикс В в дозе 20 мкг у пациентов, ожидающих трансплантации печени (схема 0, 1 и 2 месяца), и реципиентов трансплантатов печени (схема 0, 1 и 3 месяца). Из 57 пациентов, ожидающих трансплантации, только у 9 (16%) получен положительный результат, при этом пациенты с холестатическими заболеваниями печени имели иммунный ответ значительно чаще, чем пациенты с нехолестатическими заболеваниями (43% против 7% соответственно).

В другом исследовании вакцинации против ГВ реципиентов трансплантатов печени с применением двойной дозы рекомбинантной вакцины 56 из 140 привитых (40%) ответили выработкой анти-HBs антител в титрах > 10 МЕ/л.

Большой практический интерес вызывают терапевтические возможности вакцины против ГВ, особенно при вакцинации лиц, являющихся носителями ГВ-вируса или страдающих хХГВ и/или ХГС, а также влияние ее на иммунологические и биохимические показатели у привитых.

Вакцинотерапия ХГВ основывается на специфическом усилении Т-клеточного ответа у хронически инфицированных больных. Вакцинация способствует пролиферации HВsAg-специфических Т-лимфоцитов, которые, в свою очередь, продуцируют гамма-интерферон и принадлежат к Тх1-типу. Снижение уровня ВГВ ДНК в сыворотке этих пациентов позволяет предполагать, что индукция CD4+ Т-клеточного ответа в ходе вакцинотерапии может играть существенную роль в контроле над виремией [4]. При провeдении мультицентрового контролируемого исследования было показано, что специфическая вакцинотерапия стандартными вакцинами против ГВ способствует снижению репликации ВГВ у 50% хронических вирусоносителей [5, 6].

Возможный терапевтический эффект рекомбинантной вакцины Комбиотех был изучен у 55 носителей ВГВ и больных ХГВ умеренной степени активности, получавших патогенетическую терапию [7]. Часть пациентов (группа сравнения) на фоне общепринятой терапии получала нуклеинат натрия. Критериями включения пациентов в исследование являлись: возраст от 16 до 55 лет, повышение сывороточной активности АЛТ не менее чем в два раза выше верхней границы нормы в течение 6 месяцев до начала исследования. Из наблюдения исключали больных, ранее получавших иммунодепрессанты, стероиды или противовирусные препараты, а также больных, злоупотреблявших алкоголем или наркотиками [7].

Вакцину Комбиотех вводили внутримышечно в область дельтовидной мышцы в объеме 1 мл 1 раз в месяц в течение трех месяцев. Курс терапии нуклеинатом натрия по 0,5 г 3 раза в день составил 5 дней.

Анализ полученных данных позволил установить, что введение вакцины способствовало постепенному снижению активности АЛТ. В группе больных ХГВ, получивших только вакцину, уровень АЛТ за 5 месяцев снизился в 3,9 раза, за то же время в контрольной группе — в 1,2 раза. В группе больных, получивших вакцину и нуклеинат натрия, наблюдалось более существенное снижение уровня АЛТ.

Изучение иммунологической активности вакцины выявило, что уже после первой инъекции вакцины у больных ХГВ отмечалось некоторое снижение титра HBsAg, а через два месяца после третьей инъекции вакцины процент больных, у которых HBsAg обнаруживался в довольно высоких титрах (6000 МЕ/л и выше), уменьшился в 1,4 раза (35 ± 11%), соответственно уменьшился и титр антигена (65 ± 11%). В группе хронических носителей HBsAg до лечения вакциной наибольший титр антигена наблюдался у 34 ± 12% больных, а через два месяца после последней инъекции вакцины — лишь у одного носителя. Более того, у одного носителя HBsAg через два месяца после окончания лечения вакциной в сыворотке крови появились антитела к нему в концентрации 11,2 МЕ/л.

В группе больных, пролеченных вакциной и нуклеинатом натрия, только у 10% пациентов после лечения обнаруживался HBsAg в высоких титрах (6000 МЕ/л и выше), что позволило сделать вывод об усилении иммуногенности вакцины нуклеинатом натрия. В этих группах больных (получавших вакцину и нуклеинат натрия) также наблюдалась положительная сероконверсия. Так, у одного больного с ХГВ и у одного носителя HBsAg уже через один месяц после окончания лечения вакциной с адьювантом (нуклеинат натрия) появились антитела к поверхностному антигену в концентрации 15,6 и 12,6 МЕ/л соответственно. Через два месяца после лечения еще у одного носителя HBsAg появились антитела в концентрации 27,2 МЕ/л.

В процессе исследования была выявлена вариабельность изменений в показателях иммунного статуса на вводимые дозы вакцины как у больных ХГВ, так и у носителей HBsAg. Первое введение вакцины у больных ХГВ привело к активации иммунологической реактивности, т. е. отмечалось достоверное уменьшение количества Т-супрессоров, увеличение уровня Т-хелперов и иммуноглобулинов классов А, М, G, снижение концентрации нулевых клеток, а второе — к супрессии: снизилось содержание Т-супрессоров, Т-хелперов, IgА. После третьего введения вакцины уровень Т-супрессоров, Т-хелперов, нулевых лимфоцитов и иммуноглобулинов класса IgG вернулся к исходному. У носителей HBsAg первичное введение вакцины обусловило снижение уровня Т-супрессоров, В-клеток, IgМ и увеличение IgA. Авторы считают, что для усиления иммунологического ответа (особенно после второй и третьей инъекции) следует назначать адъюванты [7].

Таким образом, с помощью введения вакцины против гепатита В, вероятно, можно значительно уменьшить число носителей HBsAg и снизить репликацию ГВ-вируса и активность процесса у больных ХГВ.

Также были оценены безопасность, иммуногенность и возможный терапевтический эффект применения вакцины против ГВ у пациентов с ХГС. Все обследуемые были разделены на три группы: группа I — 26 пациентов с ХГС; группа II — 35 здоровых лиц; группа III — 30 пациентов с ХГС, не получавших вакцины против гепатита В, в качестве контроля. Лицам из I и II групп вводили три дозы (20 мг/доза) рекомбинантной вакцины против ГВ по схеме 0, 1 и 6 месяцев. Для серологического тестирования образцы крови пациентов собирали до и через 1 месяц после каждой дозы вакцины. Пациенты из I и II групп имели протективный уровень анти-HBs после первой дозы вакцины в 30,8% и 17,1% случаев, второй — в 61,5% и 60%, третьей — в 88,5% и 91,4% соответственно. Средние геометрические значения титров анти-HBs в группах также существенно не различались и спустя 7 месяцев после вакцинации составили 360 и 581 МE/мл соответственно. В период вакцинации у пациентов с ХГС отмечалось достоверное снижение уровня АЛТ после трех введений вакцины. По мнению авторов [8], вакцинация против ГВ является безопасной и иммуногенной для пациентов с ХГС. Она не снижает уровень РНК ВГС, но стимулирует снижение уровней АЛТ.

Большой интерес представляют данные [9] об эффективности комплексной терапии ХГВ и В+С интерфероном альфа и вакциной против гепатита В. В исследование было включено 20 больных с ХГВ и 8 — с ХГ В+С, в возрасте от 20 до 52 лет (средний возраст 37,9 ± 11,36 года). Низкая активность инфекционного процесса была установлена у 37,5% пациентов, а минимальная — у 64,3%.

Все больные получали вакцину против ГВ (Эувакс В) в дозе 20 мкг или H-B — VAX II в дозе 10 мкг) по схеме 0, 2, 6 месяцев. Первая инъекция вакцины в двойной дозе (Эувакс В в дозе 40 мкг или H-B — VAX II в дозе 20 мкг) делалась до начала терапии альфа-2 бета-интерфероном (Интрон, Schering-Plough) в дозе 3 млн МЕ по схеме: 1 инъекция в 3 дня в течение 4–9 месяцев. Иммунологическое обследование (субпопуляционный профиль лимфоцитов, функции фагоцитоза и сывороточные иммуноглобулины) проводили до начала лечения и каждые 1–2 месяца в ходе лечения до наступления сероконверсии. Сероконверсией (конец лечения) считали исчезновение антигенов ВГВ в крови, исчезновение антител к ВГС (IgM) и Hbcor и появление антител к HВsAg, по данным иммуноферментного анализа (ИФА). Середина лечения характеризовалась появлением антител к НВеAg и отрицательными результатами полимеразной цепной реакции (ПЦР) сыворотки крови на ВГВ или ВГС (что соответствовало вирусологическому ответу). Контрольную группу составили 30 практически здоровых доноров (средний возраст 26,4 ± 4,1 года), у которых были исключены хронические инфекционные заболевания (ВГВ, ВГС, цитомегаловирусная инфекция и хламидиоз).

Сочетанная терапия «вакцина + альфа-2 бета-интерферон» позволила получить подавление вирусной репликации в первые 1–2 месяца от начала лечения у 78,6% больных, сероконверсию HВsAg на анти-HВs — у 96,4%. Исчезновение HВеAg наблюдалось через 6 месяца у всех больных, а анти-HВе через 2–3 месяца от начала лечения появились у всех больных. Наблюдение за пациентами в течение трех лет и более показало, что стойкий ответ на лечение отмечался у 24 (85,7%). К концу лечения нормализовались все популяции лимфоцитов, высоким оставался только уровень лимфоцитов, экспрессирующих рецептор к ИЛ-2 (CD25+), оставались сниженными резервы фагоцитоза и кислородзависимого киллинга [5].

Таким образом, вакцинация против ГВ является актуальной и необходимой больным с ХЗП, пациентам с ХГВ и/или ХГС, носителям ВГВ и/или ВГС, поскольку способствует подавлению вирусной репликации у хронических вирусоносителей, может играть существенную роль в контроле над виремией, значительно повышает эффективность лечения ХВГ.


Подготовлено Екатериной Кавериной
Источник -lvrach.ru



Первичный склерозирующий холангит (ПСХ) — это хроническое прогрессирующее холестатическое заболевание печени неясной этиологии, характеризующееся негнойным деструктивным воспалением, облитерирующим склерозом и сегментарной дилятацией внутри- и внепеченочных желчных протоков, приводящее к развитию вторичного билиарного цирроза, портальной гипертензии и печеночной недостаточности [1]. Распространенность ПСХ в разных странах отличается. Так, в Северной Европе она составляет 10 на 100 тысяч населения, а в Азии ПСХ встречается в 10–100 раз реже. Болезнь развивается чаще у мужчин (женщины болеют в 1,5–2 раза реже) [2]. Чаще всего заболевание начинается в возрасте 30–40 лет, хотя известны случаи развития ПСХ в детском и пожилом возрасте [3].

В патогенезе ПСХ важная роль принадлежит нарушению иммунной толерантности. Доказательством этого являются обнаружение широкого спектра аутоантител в сыворотке крови таких больных: обнаружены антитела к ДНК, к гладкой мускулатуре, к билиарному эпителию, к тиреопероксидазе, антимитохондриальные антитела и некоторые другие (описано более 25 видов аутоантител у больных ПСХ), а также частое сочетание ПСХ с другими аутоиммунными заболеваниями, которые могут быть рассмотрены как системные проявления ПСХ [4]. Хронические воспалительные заболевания кишечника обнаруживают у 80–90% больных ПСХ, чаще это язвенный колит, реже встречается болезнь Крона с поражением толстой кишки [2, 3]. Реже ПСХ сочетается с аутоиммунным гепатитом, аутоиммунным тиреоидитом, сахарным диабетом 1-го типа, псориазом (до 10% случаев). Описаны отдельные наблюдения развития ревматоидного артрита, системной склеродермии, системной красной волчанки, склерита, увеита у больных ПСХ [5]. Частое сочетание ПСХ и воспалительных заболеваний кишечника легло в основу предположения о триггерной роли бактериальных антигенов в возникновении ПСХ, однако доказать это не удалось [2]. У родственников больных ПСХ в 11,5 раз повышен риск развития ПСХ, в 3 раза — язвенного колита и в 1,4 раза — болезни Крона [6]. Было сделано предположение о ключевой роли некоторых генов в развитии ПСХ. Были проведены исследования генов HLA-A, HLA-B, HLA-DR, MST1R, NOD2, ATG16L1, однако какого-либо одного гена, специфичного для ПСХ, не было найдено [2].

ПСХ можно заподозрить при наличии у больного синдрома холестаза, не объяснимого другими причинами. Чаще всего больных беспокоит выраженный кожный зуд, желтуха, лихорадка (чаще субфебрильная, при присоединении бактериального холангита — фебрильная), боли в правом подреберье, тошнота, общая слабость, быстрая утомляемость. Нередко (примерно у трети больных) жалобы отсутствуют, и холестаз выявляется случайно при лабораторном исследовании по другому поводу [3]. При лабораторном исследовании выявляют повышение активности гамма-глутамилтранспептидазы и щелочной фосфатазы, гипербилирубинемию (при развитии бактериального холангита уровень билирубина может резко возрастать), гиперлипидемию, повышение скорости оседания эритроцитов, иногда эозинофилию [7]. Диагноз подтверждают при магнитно-резонансной холангиографии или эндоскопической ретроградной холангиопанкреатографии («золотой стандарт»). При этих исследованиях выявляются участки сужения желчных протоков с неравномерными контурами, чередующиеся с нормальными или расширенными участками; мелкие внутрипеченочные протоки видны не все или не видны совсем (симптом «обгорелого дерева») [2]. При биопсии печени можно выявить особую форму ПСХ — мелкопротоковую (поражаются только мелкие внутрипеченочные протоки), а также иногда удается получить участки пораженных крупных протоков [3]. Морфологически ПСХ характеризуется негнойным деструктивным холангитом с облитерацией просветов желчных протоков и склерозом их стенок, выраженным перидуктальным фиброзом (феномен «луковичной шелухи»). Чаще всего (в 75% случаев) поражаются и крупные, и мелкие протоки, хотя встречаются случаи поражения только крупных или только мелких желчных протоков [2].

Препаратом выбора при консервативном лечении ПСХ является урсодезоксихолевая кислота в дозе 20–30 мг/кг/сут (Урсофальк, Урсосан, Урдокса). Урсодезоксихолевая кислота обладает гепатопротективным действием — она образует нетоксичные мицеллы с токсичными желчными кислотами (хенозедоксихолевой, литохолевой), а также включается в состав мембран гепатоцитов и холангиоцитов, увеличивая их стабильность. Это уменьшает степень повреждения клеток печени токсичными желчными кислотами. Урсодезоксихолевая кислота обладает свойствами иммуномодулятора, угнетая экспрессию HLA-антигенов на мембранах гепатоцитов и холангиоцитов. Кроме того, препарат уменьшает литогенность желчи за счет уменьшения абсорбции холестерина в кишечнике, а также стимулирует холерез, что увеличивает выведение желчных кислот через кишечник [2, 3]. При неэффективности монотерапии урсодезоксихолевой кислотой к терапии добавляют фибраты, которые способствуют уменьшению холестаза [2].

Получены данные о том, что лактулоза (Дюфалак, Нормазе) в дозе 15–45 мл/сут обладает гепатопротективным действием, которое может реализовываться посредством нескольких механизмов: 1) ингибирование продукции аммиака и других ксенобиотиков; 2) утилизация образовавшегося аммиака; 3) нарушение всасывания и быстрое выведение аммиака с калом [7, 8]. Уменьшение образования аммиака в кишечнике под действием лактулозы связано с уменьшением количества кишечной микрофлоры, продуцирующей уреазу. Утилизация аммиака происходит при помощи бактерий, использующих азотсодержащие соединения в качестве субстрата для синтеза собственных белков; лактулоза способствует увеличению количества этих микроорганизмов в кишечнике. Кроме того, лактулоза способна связывать молекулы аммиака и увеличивать скорость транзита содержимого по кишечнику, что способствует быстрому выведению аммиака из организма. Лактулоза обладает свойствами пребиотика: под ее воздействием в кишечнике увеличивается количество бифидобактерий и уменьшается количество патогенных бактерий, что предотвращает избыточный бактериальный рост и снижает риск проникновения антигенов патогенных бактерий из кишечника в кровь [14]. Недавно в России было проведено исследование, согласно результатам которого при лечении больных с холестазом урсодезоксихолевой кислотой в комбинации с лактулозой (Урсолив) наблюдается большее уменьшение выраженности холестаза, чем при лечении только урсодезоксихолевой кислотой [9].

Таким образом, совместное применение урсодезоксихолевой кислоты и лактулозы приводит к синергизму гепатопротективного эффекта обоих веществ.

При сочетании ПСХ с аутоиммунным гепатитом к лечению добавляют глюкокортикостероиды и/или иммуносупрессанты в дозах, стандартных для лечения аутоиммунного гепатита [9]. С целью устранения зуда в качестве препарата первой линии применяют Холестирамин (4 г/сут), однако не все пациенты хорошо его переносят: наиболее частыми причинами отказа от препарата являются его вкус, вздутие живота, запоры или диарея. При непереносимости Холестирамина применяют Рифампицин (300 мг/сут), Сертралин (75–100 мг/сут), Налтрексон (50 мг/сут). При выраженном зуде может потребоваться альбуминовый диализ или плазмаферез. Нестерпимый зуд, не купирующийся консервативными методами, может являться самостоятельным показанием к трансплантации печени. Длительный холестаз является фактором риска развития остеопороза, поэтому таким пациентам в схему лечения необходимо включать кальций (1500 мг/сут) и витамин D (1000 МЕ/сут). Витамин K назначается при наличии геморрагического синдрома, особенно перед инвазивными диагностическими процедурами [3, 10].

К хирургическим методам лечения ПСХ относятся установка стентов, резекция пораженных участков желчных протоков, трансплантация печени. Стентирование, баллонная дилятация и резекция пораженных участков протоков лишь временно уменьшают выраженность холестаза, не останавливая прогрессирование ПСХ. Наиболее эффективным хирургическим методом лечения ПСХ является трансплантация печени, которая улучшает выживаемость больных. Однако у 15–20% больных развивается рецидив ПСХ в трансплантате, что ухудшает прогноз таких пациентов [2, 3, 10].

При естественном течении ПСХ часто развивается холангиокарцинома (до 40% больных), повышен риск развития рака поджелудочной железы и колоректального рака, поэтому необходимы как можно более ранние диагностика и лечение этого заболевания [11, 12].

Цель исследования.Изучение распространенности и спектра внепеченочных проявлений первичного склерозирующего холангита.

Материалы и методы.Объектом исследования были 23 больных первичным склерозирующим холангитом, наблюдавшихся в Клинике нефрологии, внутренних и профессиональных заболеваний им. Е. М. Тареева Первого МГМУ им. И. М. Сеченова в период с 1984 по 2010 гг. В группе было 12 мужчин и 11 женщин, средний возраст данной группы составил 36,4 ± 13,7 года, средний возраст начала заболевания 30,6 ± 15 лет, средняя продолжительность заболевания 5,8 ± 5,2 года.

Материалами исследования служили данные из архивных записей в историях болезни и амбулаторных картах. Критерием включения в исследование являлся подтвержденный диагноз ПСХ (морфологически, посредством магнитно-резонансной холангиографии или ретроградной эндоскопической холангиопанкреатографии). Критерием исключения являлось наличие у больного сочетания ПСХ и аутоиммунного гепатита, так как аутоиммунный гепатит также характеризуется широким спектром системных проявлений. Изучалось наличие следующих системных проявлений ПСХ: хронические воспалительные заболевания кишечника (язвенный колит и болезнь Крона), поражение глаз (склерит, кератит), аутоиммунный тиреоидит, синдром Шегрена, геморрагический васкулит.

Результаты и обсуждение. У 16 больных (69,6%) были выявлены внепеченочные проявления ПСХ. Из данных, представленных в табл. 1, видно, что в обследованной группе были выявлены хронические воспалительные заболевания кишечника (язвенный колит и болезнь Крона), синдром Шегрена, геморрагический васкулит, поражение глаз (склерит, кератит), поражение щитовидной железы (аутоиммунный тиреоидит).

Частота встречаемости системных проявлений в группе больных ПСХ

У пациентов с сочетанием ПСХ и болезни Крона (5 больных) в 1 случае была поражена только толстая кишка; в 2 случаях — и тонкая, и толстая кишка; в 2 случаях — только тонкая кишка. Отсутствие поражения толстой кишки у двух больных с болезнью Крона при ПСХ указывает на необходимость длительного динамического наблюдения за этими пациентами, так как в дальнейшем у них возможно присоединение поражения толстой кишки.

У 4 больных (17,4%) отмечено сочетание нескольких системных проявлений ПСХ. У 3 больных выявлено два внепеченочных проявления ПСХ (2 случая — язвенный колит в сочетании с аутоиммунным тиреоидитом, 1 случай — язвенный колит в сочетании с геморрагическим васкулитом). У 1 пациента выявлено три внепеченочных проявления ПСХ — язвенный колит в сочетании с геморрагическим васкулитом и поражением глаз (склерит, кератит).

В связи с повышенным риском развития онкологических заболеваний у больных ПСХ мы изучили распространенность злокачественных заболеваний в изучаемой группе больных. Онкологические заболевания были выявлены у 3 больных (13%): 1 случай (пациент с ПСХ в сочетании с болезнью Крона) — лимфома с поражением тонкой кишки, выявлена одновременно с подтверждением диагноза ПСХ; 1 случай (больная с ПСХ без системных проявлений) — лимфома с поражением печени, лимфатических узлов ворот печени, забрюшинных лимфатических узлов, выявлена одновременно с подтверждением диагноза ПСХ; 1 случай (пациентка с ПСХ в сочетании с язвенным колитом) — аденокарцинома толстой кишки, выявлена через 13 лет после подтверждения диагноза ПСХ. В связи с частым развитием злокачественных опухолей у больных ПСХ необходима постоянная онкологическая настороженность врачей, работающих с этой категорией больных.

Также мы проанализировали распространенность системных проявлений ПСХ в зависимости от пола больных и возраста первых проявлений ПСХ (табл. 2 и 3).

Распространенность внепеченочных проявлений ПСХ в зависимости от пола больных

Как видно из табл. 2, хронические воспалительные заболевания кишечника, поражение глаз и синдром Шегрена встречались чаще у мужчин, а поражение щитовидной железы было зарегистрировано только у женщин. Возможно, меньшая подверженность женщин хроническим воспалительным заболеваниям кишечника связана с большей концентрацией эстрогенов в их крови, чем у мужчин. В эксперименте на мышах (Harnish D. C. et al., 2004) был доказан положительный эффект эстрогенов при лечении хронических воспалительных заболеваний кишечника, однако необходимо дальнейшее исследование этого вопроса [13]. Более частое развитие аутоиммунного тиреоидита у женщин, наиболее вероятно, связано с более низким содержанием тестостерона в их крови, чем у мужчин. В исследовании, проведенном на мышах, Ansar A. S. et al. (1986) доказали положительный эффект тестостерона при лечении аутоиммунного тиреоидита [14].

С целью изучения связи частоты обнаружения системных проявлений ПСХ и возраста начала заболевания мы разделили больных ПСХ на две подгруппы — тех, у кого заболевание началось в детском возрасте (6 человек, возраст начала заболевания от 10 до 17 лет), и тех, у кого первые проявления ПСХ возникли во взрослом состоянии (17 человек, возраст начала заболевания от 20 до 66 лет) (табл. 3).

Из табл. 3 следует, что в группе больных, у которых ПСХ начался в детском возрасте, внепеченочные проявления регистрировались чаще, чем в группе пациентов, заболевших во взрослом состоянии. Причина такого различия распространенности системных проявлений ПСХ в различных возрастных группах в настоящее время неясна, необходимы дальнейшие исследования этого вопроса, в том числе обследование больших групп больных ПСХ.

Распространенность внепеченочных проявлений ПСХ в зависимости от возраста, в?котором возникли первые проявления ПСХ

Выводы

  1. ПСХ часто сопровождается внепеченочными проявлениями, наиболее распространенные из которых — хронические воспалительные заболевания кишечника.
  2. У одного больного может встречаться сочетание нескольких системных проявлений ПСХ.
  3. Поражение кишечника при ПСХ чаще развивается у мужчин, поражение щитовидной железы — у женщин.
  4. ПСХ, развившийся в детском возрасте, сопровождается системными проявлениями чаще, чем ПСХ, начавшийся у взрослых.


Подготовлено Екатериной Кавериной
Источник -lvrach.ru



Внастоящее время в широких научных и медицинских кругах отмечается пристальное внимание к проблеме нарушений и способов их коррекции микробиоценозов различных биотопов организма человека и в первую очередь желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Микроорганизмы не только являются одним из важных компонентов биосферы, но и играют важную роль в организме человека. Они служат естественным барьером между тканями макроорганизма и внешней средой, заселяя все наружные поверхности и полости человека. В этой связи чрезвычайно актуальным является исследование свойств и эффектов продуктов функционального питания, содержащих живые микроорганизмы, на организм как здорового, так и больного человека, что позволит расширить их использование как в терапевтических, так и в профилактических целях.

Количество микроорганизмов в различных биотопах организма человека варьирует в широких пределах. Так, в ротовой полости в 1 грамме слюны содержится 106–109 КОЕ различных микроорганизмов, в желудке — менее 103 КОЕ, наибольшее число представителей микрофлоры как количественно (1010–1012 КОЕ), так и качественно представлено в толстом кишечнике. Это объясняет повышенный интерес к причинам нарушений и способам коррекции именно микрофлоры ЖКТ, а особенно толстого кишечника.

Впервые представитель нормальной микрофлоры ЖКТ был выделен Tissier в 1899 году из кала здорового грудного ребенка, находившегося на грудном вскармливании [1]. В дальнейшем данная бактерия была классифицирована сначала как Lactobacillus bifidus, а потом выделена в отдельный вид бифидобактерий, в который вошли различные штаммы Bifidobacterium infantis, B. longum, B. bifidum и др. В процессе последующего изучения были выделены другие микроорганизмы — лактобактерии, эшерихии и другие.

Некоторые из колонизирующих пищеварительный тракт человека бактерий уникальны по своим свойствам и не встречаются больше нигде, что, по мнению диетолога Bruce German, является свидетельством совместной эволюции микро- и макроорганизмов [2].

Термин «пробиотик» впервые был использован учеными Lilly и Stillwell в 1965 году как противопоставление термину «антибиотик» и подразумевал субстанции, стимулирующие рост и развитие других микроорганизмов. В 1977 году Л. Ричардом и Р. Паркером этот термин был применен для обозначения живых микроорганизмов и продуктов их ферментации, обладающих антагонистической активностью по отношению к патогенной микрофлоре [3]. В настоящее время общепринятым является определение ВОЗ/FAO: «Пробиотики — живые микроорганизмы, применение которых в адекватных количествах оказывает оздоравливающий эффект на организм человека» [3, 4].

К пробиотикам относят микроорганизмы, являющиеся представителями нормальной микрофлоры ЖКТ человека. К ним принадлежат различные виды лактобактерий (Lactobacillus acidophilus, L. casei, L. delbrueckii ssp. bulgaricus, L. rhamnosus GG), бифидобактерий (B. bifidum, B. breve, B. longum, B. infantis, B. animalis), а также термофильный стрептококк. Некоторые авторы считают сахаромицеты и некоторые штаммы сенной палочки — Bacillus subtilis также пробиотиками, хотя данные микроорганизмы и не являютcя компонентами нормальной микрофлоры, но оказывают положительное влияние на функции ЖКТ и рост индигенной кишечной микрофлоры.

Пробиотики в клинической практике часто подразделяют на следующие группы:

  • препараты, содержащие живые микроорганизмы (монокультуры или их комплексы);
  • препараты, содержащие структурные компоненты микроорганизмов — представителей нормальной микрофлоры или их метаболиты;
  • препараты микробного или иного происхождения, стимулирующие рост и активность микроорганизмов — представителей нормальной микрофлоры;
  • препараты, представляющие собой комплекс живых микроорганизмов, их структурных компонентов и метаболитов в различных сочетаниях и соединениях, стимулирующих рост представителей нормальной микрофлоры;
  • препараты на основе живых генно-инженерных штаммов микроорганизмов, их структурных компонентов и метаболитов с заданными характеристиками;
  • продукты функционального питания на основе живых микроорганизмов, их метаболитов и других соединений микробного происхождения, способных поддерживать и восстанавливать здоровье через коррекцию микробной экологии организма хозяина [4].

Влияние микрофлоры на макроорганизм осуществляется по нескольким направлениям — это и создание колонизационной резистентности, подразумевающей конкурентное взаимодействие и подавление роста патогенных и условно-патогенных микроорганизмов; иммуномодулирующее действие; участие в обмене веществ; дезинтоксикация и другие эффекты [5, 6]. Воздействие, которое оказывают пробиотики на макроорганизм, сходно с таковым для компонентов нормальной микрофлоры.

Лекарственные формы пробиотиков широко используются в терапевтической практике. Основным показанием к их назначению является развитие острого нарушения биоценоза ЖКТ, например, связанного с острой кишечной инфекцией. Однако в последние годы на рынке все больше стало появляться продуктов питания, содержащих различные пробиотики. Объем производства таких пробиотических продуктов возрастает быстрыми темпами в большинстве стран мира, что ставит потребителей перед выбором, чему отдать предпочтение.

Многолетний положительный опыт использования пробиотиков в качестве лекарственных препаратов позволяет рассматривать продукты питания, которые обладают доказанными пробиотическими свойствами, одним из наиболее перспективных подходов к поддержанию микроэкологии различных биотопов организма человека. «Функциональное питание» предусматривает систематическое употребление продуктов, оказывающих регулирующее воздействие и положительное влияние на одну или несколько функций организма человека, способствуя улучшению состояния здоровья и снижению риска возникновения различных заболеваний.

В настоящее время ни у кого не вызывает сомнение, что рациональное питание с рождения во многом определяет здоровье человека в течение всей жизни. Оптимальным для детей первого года жизни, конечно, является материнское молоко, новые положительные свойства которого становятся известны по мере совершенствования научно-исследовательской базы. В этой связи особый интерес представляют собой исследования последних лет, доказывающие наличие живых бактерий пробиотиков в грудном молоке. Штаммы этих бактерий были идентифицированы, а их пробиотическая активность доказана. Научно-обоснованное присутствие пробиотиков в грудном молоке позволяет по-новому подойти к проблеме создания адаптированных продуктов для детского питания, обогащенных бактериями с доказанными пробиотическими свойствами [1, 7–9].

В 2010 году были опубликованы данные Cavalieri с соавт. по исследованию состава микробиоценоза ЖКТ у 30 здоровых, нормально развивающихся детей в возрасте от 1 до 6 лет в двух группах из Буркина-Фасо и Италии, отличающихся по характеру питания, последующего за грудным. Для оценки состояния микрофлоры использовали ДНК-секвенирование. Авторами было показано, что в период естественного вскармливания основные характеристики компонентов микрофлоры ЖКТ в сравниваемых группах были сопоставимы. Но когда дети начали получать твердую пищу, характерную для региона проживания, различия в микрофлоре стали выглядеть несколько иначе. По сравнению с европейскими детьми, бактерии, представленные в микрофлоре ЖКТ африканских детей были более разнообразными, что позволяет детям более быстро адаптироваться к различным диетам. Эти бактерии не только обладали выраженными пробиотическими свойствами, но также были уникальными штаммами бактерий, которые не были обнаружены у европейских детей. Для этих микроорганизмов были показаны выраженные противодиарейные и противовоспалительные свойства [10].

Данное исследование подчеркивает важность продолжения функционального питания на всех этапах жизни человека.

Современный подход к функциональному питанию должен носить ступенчатый характер и включать в себя следующие позиции:

I. Естественное вскармливание детей первого года жизни.

II. При отсутствие возможности питания грудным молоком — питание адаптированными продуктами с доказанными пробиотическими свойствами.

III. Питание детей раннего возраста продуктами, содержащими пробиотики и предназначенными для детей соответствующего возраста.

IV. Последующие формы функционального питания детей старшего возраста и взрослых.

Последнее требует достаточно широкого ассортимента данной продукции, подразумевающего предложение функционального питания не только в виде традиционных кефиров с живыми пробиотиками, но и йогуртов, творожков и других продуктов.

В настоящее время на рынке представлен широкий ассортимент пробиотических продуктов, которые могут быть пресными и кисломолочными, предназначенными как для детей, так и для взрослых. Традиционно наиболее широко в нашей стране используются кисломолочные продукты — кефир, йогурт. Для сквашивания таких продуктов используются моновидовые или поливидовые закваски. Полезные свойства кисломолочных пробиотических продуктов обусловлены двунаправленным действием — свойствами пробиотиков и продуцируемой ими молочной кислоты. Основными свойствами кисломолочных продуктов являются общее биологическое действие на организм, влияние на микробиоценоз кишечника, воздействие на секреторную функцию пищеварительных желез и перистальтику кишечника и иммуномодулирующий эффект. Они повышают кислотность химуса, ингибируют рост патогенной, гнилостной и газообразующей флоры, стимулируют рост нормальной индигенной флоры, а также улучшают всасывание кальция, фосфора, магния и железа.

При разработке продуктов пробиотического действия используются различные виды микроорганизмов, к которым, как и к продуктам, созданным на их основе, предъявляются строгие требования безопасности, функциональной эффективности, технологичности.

Поскольку роль пробиотических продуктов в питании зависит от свойств входящих в их состав штаммов, и у потребителей, и у медиков должна быть информация о культурах, на основе которых продукты созданы.

Наиболее изученным пробиотиком в мире, используемым в производстве продуктов функционального питания, являются лактобактерии LGG, эффективность и безопасность которых подтверждена многочисленными исследованиями. На данный момент в базе научной библиотеке PubMed («ПабМед») насчитывает 546 публикаций, связанных с LGG.

Впервые L. rhamnosus GG был выделен от взрослого человека в 1985 г., и с 1990 г. его активно используют в производстве пищевых продуктов. Штамм обладает большинством характеристик, присущих пробиотическому штамму, среди них — отличная выживаемость и транзитная колонизация ЖКТ, основой которых является способность к адгезии к интестинальной слизи и эпителиальным клеткам, что обеспечивает хорошую колонизационную резистентность. Успешное восстановление штамма из образцов фекалий открыло возможности для проведения исследований «доза–ответ» и определения эффективной дозировки с помощью пищевых продуктов. Эффективность использования данного штамма и пробиотических продуктов, его содержащих, в комплексной терапии и профилактике различных, в том числе инфекционных, заболеваний была неоднократно подтверждена в клинических исследованиях.

Для изучения эффективности L. rhamnosus GG в купировании острой диареи во всем мире было проведено восемь рандомизированных контролируемых испытаний, участниками которых стали 988 человек. Среди включенных в исследование пациентов преобладали дети, госпитализированные в стационар с ОКИ. Применение продуктов, содержащих L. rhamnosus GG (в дозе 1010–1011 КОЕ в день) в качестве компонентов комплексной терапии, существенно снизило продолжительность острой диареи в среднем с 3,5 до 2,5 дней, по сравнению с группой пациентов, получавших плацебо [11, 12]. Одним из возможных механизмов данного эффекта является усиление специфического иммунного ответа, что проявляется значительным нарастанием уровня IgA-антител к ротавирусу в сыворотке у детей, получавших пробиотик, чем у неполучавших его [13].

В обзорной статье Richard N. Fedorak и Karen L. Madsen (2004) приведены сравнительные данные о роли L. rhamnosus GG, L. casei, L. reuteri и B. lactis в терапии острой диареи. Ротавирусная инфекция, как причина острой диареи, была диагностирована в 66% случаев. Для купирования диарейного синдрома наиболее эффективным оказалось назначение L. rhamnosus GG [14].

Среди других штаммов лактобактерий, эффективность которых также подтверждена в качественно спланированных клинических исследованиях, заслуживает внимания L. casei DN-114001 [15–17]. В исследовании Горелова А. В. с соавт. установлено, что включение пробиотического продукта, содержащего L. casei DN-114001, в комплексную терапию ОКИ у детей старше трех лет приводило к сокращению длительности лихорадки и диареи, продолжительности пребывания в стационаре, в сравнении с детьми, не получавшими пробиотик, а также способствовало восстановлению нормального уровня лактобактерий и бифидобактерий у 66,7% и 75,0% больных, имевших исходно сниженный их уровень.

Довольно часто в клинической практике приходится сталкиваться с постинфекционными нарушениями деятельности ЖКТ. В последние годы была убедительно показана ключевая роль острых кишечных инфекций в формировании синдрома раздраженного кишечника (СРК) — одной из наиболее распространенных гастроэнтерологических проблем [18]. Многие исследователи в качестве эффективных методов лечения СРК предлагают применение пробиотиков и регулярное употребление пробиотических продуктов. Результаты клинических и экспериментальных исследований свидетельствуют, что основные эффекты пробиотиков при СРК связаны с коррекцией: микроэкологических нарушений кишечника, обеспечивающих нормализацию его перистальтики, висцеральной чувствительности и/или газообразования в кишечнике [19]; иммунологических сдвигов (в том числе нормализацию профиля провоспалительных цитокинов); минимальных воспалительных изменений, сопровождающихся мышечной дисфункцией и нарушением нейрорегуляции кишечника [20–23].

Отечественными пробиотическими продуктами с подтвержденной эффективностью при СРК является серия кисломолочных продуктов ТМ Био Баланс. С февраля по апрель 2009 года на базе Клиники лечебного питания НИИ питания РАМН были проведены клинические испытания питьевых йогурта и кефира Био Баланс, обогащенных пробиотиком L. rhamnosus GG [24, 25]. Включение в диетотерапию пациентов, страдающих СРК, продуктов Био Баланс способствовало выраженному уменьшению интенсивности гастроинтестинальных симптомов, увеличению частоты опорожнения кишки и снижению плотности стула, по сравнению с результатами в контрольной группе. На фоне употребления йогурта или кефира Био Баланс отмечено выраженное снижение показателей тяжести данного заболевания, а показатели качества жизни значительно улучшились и оказались несколько выше по сравнению с контрольной группой пациентов. Помимо этого у пациентов отмечались положительные изменения микробиоценоза кишечника, в частности увеличение числа лактобактерий и снижение количества дрожжеподобных грибов. Это позволяет рекомендовать данные пробиотические продукты, обогащенные Lactobacillus GG, для регулярного употребления лицами, страдающими СРК с запорами.

В заключение можно сказать, что продукты функционального питания прочно вошли в нашу жизнь. Положительные эффекты от их регулярного использования доказаны в многочисленных клинических исследованиях, что позволяет врачам рекомендовать их с целью оптимизации состава кишечной микрофлоры, повышения адаптационных возможностей иммунной системы и профилактики инфекционных заболеваний у детей и взрослых.


Подготовлено Екатериной Кавериной
Источник -lvrach.ru



Желчнокаменная болезнь (ЖКБ), или холелитиаз (от греч. chole — желчь и lithos — камень), — образование камней в желчном пузыре или в желчных протоках, известна с глубокой древности. Великий врач древности Гален описывал многообразие желчных камней при вскрытии тел умерших (рис. 1). Описания ЖКБ встречаются в трудах врачей эпохи Возрождения — Фолино (Gentile da Foligno, 1348) и Везалия (Andrea Vesalius, 1546). Развитие анатомии в XVI–XVII веках способствовало изучению ЖКБ. Научные представления XVI–XVIII веков о ЖКБ были развиты Галлером в его знаменитых трудах «Opuscula pathologica» и «Elementa physiologiae corporis humani» (1757–1766). Галлер показал, что желчные камни встречаются не только у людей, но и у лошадей, свиней, коров, сурков, обезьян и других животных. В 1769 году Пулетье де ла Саль (Poulletier de lа Salle) из желчных камней получил плотное белое вещество («жировоск»), обладавшее свойствами жиров. В 1808 году Антуан де Фуркруа доказал, что этот жировоск — основной компонент желчных камней, и вскоре Мишель Шеврёль (М.-Е. Chevreul, 1815) назвал его холестерином: «холе» — желчь, «стерин» — жирный [8].

В России симптомные формы ЖКБ — хронический калькулезный холецистит и холедохолитиаз — являются наиболее распространенной причиной острой хирургической патологии. В наши дни в Москве обострение калькулезного холецистита служит причиной около 30% всех вызовов скорой медицинской помощи в связи с острой болью в животе, а в США среди заболеваний органов пищеварения калькулезный холецистит является самой частой причиной госпитализации больных [1]. Все чаще осложненное течение ЖКБ с неблагоприятным исходом приводит к госпитализации пациентов пожилого возраста, с отягощенным коморбидным фоном и высокой частотой осложнений оперативного вмешательства (пожилые больные с обострением калькулезного холецистита составляют до 60% всех пациентов отделений общей хирургии стационаров СМП).

В течение последних трех десятилетий распространенность ЖКБ в промышленно развитых странах увеличивалась очень быстро. В СССР частота диагностированного при жизни холелитиаза увеличивалась вдвое в течение каждых 10 лет, а в 80-х годах при аутопсии ЖКБ выявляли у каждого десятого умершего [2]. На рубеже веков в ФРГ было зарегистрировано более 5 млн, а в США более 15 млн больных ЖКБ и считалось, что заболеванием страдает около 10% взрослого населения [3]. ЖКБ выявлена у 11% взрослого населения Китая, причем наиболее высокая распространенность регистрируется у представителей среднего класса, придерживающихся не традиционного, а «европейского» высококалорийного рациона и стиля питания на фоне низкой физической активности.

Существенно реже холелитиаз встречается у азиатов, африканцев и японцев — 5%, 4,2% и 3,6% соответственно [4]. Частота ЖКБ вне зависимости от возраста выше у женщин (около 17%), чем у мужчин (около 8%) [4]. В репродуктивном возрасте соотношение частоты ЖКБ у женщин и мужчин равно 4:1, но с увеличением возраста эти различия исчезают [5]. Симптомные осложнения ЖКБ развиваются приблизительно у 35% больных ЖКБ. Таким образом, поскольку показания для холецистэктомии возникают лишь у 20–30% больных с ранее бессимптомным течением холелитиаза, ЖКБ считается относительно доброкачественным заболеванием, которое, тем не менее, приводит к значительному расходу материальных ресурсов здравоохранения на лечение калькулезного холецистита и билиарного панкреатита [1, 6]. Например, в США становится причиной расхода 5,5 млрд долларов в год [7].

В подавляющем большинстве случаев желчные камни состоят из 90% холестерина (ХС), 2–3% кальциевых солей и 3–5% метаболитов билирубина. Цвет пигментных желчных камней зависит от содержания различных пигментов: в черных желчных камнях преобладают билирубинаты кальция и полимеризованный билирубин, коричневые желчные камни содержат неконъюгированный билирубин и гидролизаты фосфолипидов. Структура камней может быть кристаллической, волокнистой, слоистой или аморфной. Размеры и форма камней варьируют от мелкого песка с частичками менее 1 мм до нескольких сантиметров, достигая веса в 60–80 г желчных конкрементов.

С самого начала научного изучения механизмов образования желчных камней существовало два направления в объяснении причин холелитиаза. Сторонники первого считали, что при ЖКБ печень секретирует патологически измененную желчь, что и приводит к выпадению в осадок ее плотных составных частей, в частности — ХС. Представители другого направления считали причиной заболевания патологические изменения (воспаление, стаз) в желчном пузыре. Как показали фундаментальные исследования конца XX века, для образования желчных камней требуется в той или иной степени включение обоих указанных, а также влияние целого ряда других факторов, значение которых было установлено лишь недавно.

В настоящее время доказано, что здоровая печень взрослого человека образует 500–1200 мл желчи в сутки. Желчь представляет собой водный раствор неорганических и органических веществ (табл. 1).

Все желчные кислоты (ЖК) человека являются производными холановой кислоты. Около 70% всего пула составляют первичные ЖК: холевая и хенодеоксихолевая кислоты. В процессе энтерогепатической циркуляции ана­эробная Грам+-микрофлора толcтой кишки (Clostridium) активно участвует в дегидроксилировании первичных ЖК, превращая до 30% хенодеоксихолевой кислоты во вторичную деоксихолевую, а часть хенохолевой — в литохолевую кислоту. В дальнейшем высокогидрофобная литохолевая кислота в кишечнике практически не реабсорбируется, а деоксихолевая — активно реабсорбируется и образует около 20% циркулирующих ЖК. Количество третичных аллохолевой и урсодеоксихолевой кислот (УДК), которые являются стереоизомерами холевой и деоксихолевой кислот, не превышает 5%. ХС и фосфолипиды (98% — фосфатидилхолин (ФХ)) составляют липидный комплекс желчи. В сухом остатке желчи ФХ составляет 22%, а ХС — 4%. В сутки через каналикулярную мембрану гепатоцита путем активного транспорта переносчиком фосфолипид-флиппазой (MDR3) или в составе фосфолипидно-холестериновых пузырьков и мицелл переносится 1,8–8,2 г ФХ. В кишечнике ФХ желчи расщепляется до лизофосфолипидов и реабсорбируется. Основная функция ФХ заключается в солюбилизации практически нерастворимого в воде ХС путем формирования ядра устойчивых простых (ФХ + ХС, диаметр до 3 нм) или смешанных мицелл (ФХ + ХС + ЖК, диаметр 3–6 нм), а также — везикул (ФХ + ХС + ЖК, диаметр 25–130 нм).

После выделения желчи в двенадцатиперстную кишку в щелочной среде, в присутствии Са2+ и ферментов поджелудочной железы запускается процесс гидролиза жиров и протеолиза. Основная функция желчи для пищеварения заключается в эмульгировании гидрофобного нейтрального жира пищи, которое делает его доступным для окисления водорастворимой липазой панкреатического сока. Без предварительного эмульгирования желчью первичный гидролиз пищевых жиров у человека в принципе не возможен (рис. 2).

Рис. 2. Схема энтерогепатической циркуляции желчных кислот

Таким образом, в процессе пищеварения желчь:

  • является незаменимым компонентом гидролиза жиров;
  • стимулирует холерез за счет зависимой от ЖК фракции желчи;
  • стимулирует секрецию холецистокинина и секретина;
  • оказывает бактериостатическое действие на тонкую кишку;
  • повышает тонус и усиливает перистальтику кишечника;
  • стимулирует секрецию слизи;
  • обеспечивает экскрецию ХС, билирубина и ксенобиотиков;
  • обеспечивает нормальный обмен жирорастворимых витаминов.

Образование и выделение желчи регулируется как физико-химическими, так и гормональными механизмами. Известно, что при повышении давления в протоках секреция желчи снижается, а при достижении уровня 35 см вод. ст. (норма 15–20 см вод. ст.) — полностью прекращается секреция билирубина, ЖК и воды. Однако ведущая роль в стимуляции холереза и пищеварения в целом принадлежит холецистокинину и секретину. Продукцию холецистокинина гормональными клетками двенадцатиперстной кишки стимулируют жиры, масла и жареные продукты, сама желчь, растительные эфирные масла, содержащиеся, например, в цедре цитрусовых фруктов. Секретин, продуцирующийся в двенадцатиперстной кишке, стимулирует секрецию воды, электролитов и бикарбонатов эпителием билиарных и панкреатических протоков и потенцирует эффекты холецистокинина. Основными стимуляторами выделения секретина являются соляная кислота, жиры, ЖК и, возможно, растительные алкалоиды и стеролы.

Гепатоциты секретируют около 75% желчи — фракцию, зависимую от осмотического действия ЖК. Другие осмотически активные вещества (глутатион, бикарбонаты) формируют независимую от ЖК протоковую фракцию, объем которой составляет 225–250 мл/сут или около 25% от общего количества желчи. Вода в количестве 150 мл/сут диффундирует в канальцы по осмотическому градиенту из синусоидов через плотные межклеточные соединения. За время прохождения желчи по внутрипеченочным желчным протокам состав ее изменяется: через межклеточные соединения протокового эпителия в просвет диффундирует вода; реабсорбируются глюкоза и органические кислоты; происходит гидролиз глутатиона до аминокислот, которые частично всасываются. Холангиоциты реабсорбируют неконъюгированные ЖК, которые могут появляться в желчи через перидуктулярные капилляры.

Под влиянием секретина и глюкагона происходит активная секреция бикарбонатов и отмечается увеличение содержания IgA и слизи. Накапливаясь в желчных канальцах, каналикулярная желчь через систему внутридольковых и междольковых желчных протоков поступает в печеночные протоки, выход из которых замыкает сфинктер Мирицци. В межпищеварительном периоде под давлением секретируемой печенью желчи сфинктер Мирицци открывается, и желчь поступает в желчный пузырь. Пузырный проток соединяет желчный пузырь с печеночным протоком и замыкается сфинктером Люткенса. Желчный пузырь является резервуаром печеночной желчи, и в нем продолжается процесс интенсивной реабсорбции воды и выделения в желчь секрета слизистых желез, содержащего муцины и иммуноглубулин А. За время межпищеварительного периода пузырная желчь приобретает нейтральную или слабокислую реакцию, удельный вес 1,01, относительную вязкость в пределах 1,3–5,4. Заполнение желчного пузыря после его опорожнения в ответ на прием пищи и достижение относительной гомогенности его содержимого происходит не быстрее чем через 120–180 минут.

В процессе сгущения в желчном пузыре желчь всегда становится более насыщенной ХС. Однако нормальное соотношение ЖК (холатохолестериновый коэффициент, равный в нормальной желчи около 25) и достаточное количество ФХ приводят к образованию высокорастворимых мицелл ХС и обеспечивают его растворимость даже при очень высоких концентрациях. При уменьшении холатохолестеринового коэффициента и/или увеличении молярного соотношения ХС/ФХ до критических значений в желчи начинают преобладать не мицеллы, а везикулы — начинается процесс «нуклеации». Моноламеллярные везикулы сливаются с образованием мультиламеллярных везикул и жидких кристаллов ХС, в результате появляется возможность появления истинных кристаллов ХС и их выпадения в осадок.

К нуклеации везикул также может приводить изменение содержания других компонентов желчи. Так, апопротеин А, IgA, кислый альфа-гликопротеин ингибируют образование в желчи агломератов везикул и кристаллов ХС, в то же время как муцин, IgG и аминопептидазы его ускоряют. Секреция муцина увеличивается при воспалении стенки желчного пузыря, недостатке ФХ или уменьшении в его составе доли полиненасыщенных жирных кислот, играющих важнейшую роль в образовании стабильных мицелл с ХС. По данным исследований, даже незначительное уменьшение содержания полиненасыщенных жирных кислот — линолевой и линоленовой (рис. 3) и увеличение доли насыщенной арахидоновой жирной кислоты (которая у человека должна составлять не более 10–15% пула жирных кислот в составе ФХ) с 8% до 12% провоцирует нуклеацию ХС посредством уменьшения пропорции везикулы/мицеллы [10].

Очевидно, что проблема низкой растворимости ХС приобретает особое значение при ожирении, сахарном диабете 2-го типа и переедании животной пищи, поскольку увеличение массы жира тела на 1 кг приводит к приросту экскреции ХС печенью приблизительно на 20 мг/сут и перенасыщению желчи ХС. На молекулярном уровне важнейшей причиной увеличения секреции эндогенного ХС является UP-регуляция гена, кодирующего активность ключевого фермента синтеза ХС гепатоцитами, — ГМГ-КoA-редуктазы.

Увеличение секреции ХС гепатоцитами одновременно приводит к уменьшению секреции первичных ЖК — развитию билиарной недостаточности и еще большему уменьшению растворимости ХС в желчи вследствие уменьшения содержания первичных ЖК (рис. 4).

В общем смысле этот механизм всегда сопутствует прогрессирующему атерогенезу и пожилому возрасту. Таким образом, не удивительно, что у европейцев с сердечно-сосудистой патологией частота ЖКБ в 1,5 раза превышает среднюю во взрослой популяции, а в возрасте старше 71 года ЖКБ болеют около 14,3% населения Европы и чаще — мужчины с ССЗ [3]. У представителей некоторых рас и этнических групп возможно также генетически детерминированное увеличение активности ГМГ-КoA-редуктазы: например, известна зависимость частоты ЖКБ от степени экспрессии американо-индейского гена. Накопление ХС может также происходить при DOWN-регуляции ключевого фермента CYP7альфа цитохрома Р-450 в гепатоцитах. При помощи CYP7альфа в гепатоцитах из ХС ежедневно синтезируются около 500 мг новых ЖК взамен тех, что были выведены с фекалиями (около 5% общего пула). Этот метаболический путь является основным не только для синтеза ЖК, но и для утилизации избытков ХС, поскольку приводит к утилизации около 80% ХС, циркулирующего в плазме.

Интересно, что синтез ЖК более активно протекает в гепатоцитах III зоны печеночной дольки [12]. Напротив, ЖК, реабсорбируемые из кишечника и плазмы, концентрируются в гепатоцитах перипортальной зоны [13]. Установлено, что активность CYP7альфа увеличивается при уровне ХС в рационе более 2% и происходит это посредством активации ядерных рецепторов LXR, регулирующих экспрессию гена, кодирующего активность этого фермента [11]. Напротив, активная реабсорбция ЖК из кишечника тормозит CYP7альфа и синтез ЖК по механизму отрицательной обратной связи и приводит к накоплению ХС в гепатоцитах. Цель этого тонкого механизма — защита гепатоцитов и холангиоцитов от избыточного накопления ЖК, обладающих токсичным детергентным действием [14, 15].

На первый взгляд, это плохо и должно увеличивать литогенность желчи вследствие снижения секреции ЖК. Однако in vivo так не происходит.

Изучение молекулярных механизмов ауторегуляции синтеза ЖК недавно привело к более тонкому пониманию ключевого регулирующего влияния ЖК на метаболизм ХС, триглицеридов и самих себя. В 1999 году [16–18] почти одновременно были опубликованы результаты исследований, впервые показавших, что ЖК являются прямыми активаторами ядерных рецепторов FXRa (NR1H4), регулирующих экспрессию генов, участвующих в секреции, транспорте и метаболизме первичных ЖК, ХС и триглицеридов как в гепатоцитах, так и в плазме. Подавление синтеза новых ЖК в цитозоле гепатоцита происходит посредством активации FXR при высокой концентрации ЖК, поступающих из энтерогепатической циркуляции.

Однако стимуляция FXR также увеличивает скорость захвата ЖК из плазмы посредством переносчиков OATP (SLC21) и NTCP (SLC10A1) и активирует экскрецию солей ЖК в первичные желчные канальцы переносчиком BSEP (ABCB11). Одновременно стимуляция FXR активирует переносчик MDR3, секретирующий в желчь ФХ. Таким образом, интегрально-активная энтерогепатическая циркуляция обеспечивает включение многокомпонентного механизма защиты гепатоцитов от токсичности ЖК при одновременном уменьшении сатурации ХС в желчи и снижении риска образования желчных камней [19, 20].

Активация FXR также предотвращает накопление триглицеридов и ЛПОНП в печени, висцеральной клетчатке и плазме. При этом в печени действительно накапливается ХС, который в данный момент «не нужен» для синтеза ЖК. Однако одновременно стимуляция FXR активирует экскрецию не этерифицированного ХС в желчь при помощи переносчика ABCG5/8 [19, 21]. Позднее было установлено, что ЖК также являются сигнальными молекулами для рецепторов TGR5 к G-протеину, стимуляция которых приводит к увеличению энергетического обмена организма путем активации тиреоидных гормонов [23]. В эксперименте на мышах оказалось, что добавление холевой кислоты к высококалорийному рациону позволяет предотвратить ожирение и развитие инсулинорезистентности путем увеличения липолиза в бурой жировой клетчатке.

Таким образом, активная физиологическая энтерогепатическая циркуляция ЖК в условиях сбалансированного рациона питания служит надежной профилактикой образования не желчных камней, но и развития жировой болезни печени с «липидным квартетом» и инсулинорезистентностью [24–26]. Предполагают, что у пациентов с инсулинорезистентностью и сахарным диабетом 2-го типа эндокринная функция ЖК может быть нарушена изначально. Тонкие механизмы этих нарушений пока не установлены. Очевидно одно — развивающаяся при инсулинорезистентности жировая болезнь печени и «растворенные» в популяции генетически детерминированные дефекты липидного обмена являются сегодня причиной более высокой частоты ЖКБ у пациентов с сахарным диабетом и метаболическим синдромом, чем у больных с простым экзогенно-конституциональным ожирением.

Так, в США среди больных с ожирением частота метаболического синдрома и ЖКБ составляет 20%, а в Мексике — 60% [27, 28]. У женщин риск ЖКБ связан с накоплением триглицеридов [4]. Сахарный диабет 2-го типа значительно увеличивает риск ЖКБ у мужчин [29].

Действительно, в странах с эпидемическим ростом заболеваемости сахарным диабетом и ЖКБ присутствуют не только общие социально-экономические предикторы атерогенеза, но и близкие особенности структуры рациона и характера питания, способствующие холелитиазу. Так, в десятку мировых лидеров не только по абсолютному числу жителей, страдающих сахарным диабетом 2-го типа, но и по ежегодному приросту больных ЖКБ, за исключением постиндустриальных, но обладающих существенной неоднородностью населения США, Японии и Италии, входят преимущественно страны с развивающейся экономикой: Индия, Китай, Индонезия, Пакистан, Россия, Бразилия, Бангладеш (ВОЗ, 2006).

Общие для этих стран: 1) «средний» уровень доходов населения; 2) недавно начавшийся процесс активной урбанизации и необходимость для еще недавно сельского населения в течение жизни 1–2 поколений адаптироваться к высокой стрессовости жизни в мегаполисе; 3) урбанистический литогенный рацион питания — приводят к срыву генетически детерминированных механизмов активного транспорта и поддержания растворимости ХС в желчи [29–32].

Общими признаками литогенного рациона современных горожан можно считать:

  • обилие продуктов с высоким содержанием рафинированных углеводов, жареных и насыщенных жиров;
  • дефицит продуктов, содержащих незаменимые жирные кислоты, ФХ и антиоксиданты;
  • недостаточное количество холеретической растительной клетчатки.

Среди факторов городской жизни существует еще один триггер ЖКБ — нарастающее экологическое загрязнение, прежде всего — тяжелыми металлами и диоксинами. По данным Мосэкомониторинга, 100% жителей столицы живут в условиях «высокого и очень высокого» загрязнения воздуха: в одном кубометре содержится 6–7 мг диоксида азота, диоксида серы, формальдегида и органических соединений хлора, ртути и свинца и т. д. (Авалиани С., Ревич Б., 2009). Попадая внутрь организма с воздухом и водой, диоксины или органические соединения свинца из автовыхлопа включаются в энтерогепатическую циркуляцию и накапливаются в наружных клеточных мембранах и органеллах клеток, разрушая их фосфолипиды и нарушая функциональное состояние мембран.

В печени органические соли свинца нарушают синтез гема и снижают активность микросомальных оксидаз — ферментов I фазы метаболизма ксенобиотиков: С-редуктазы и СYP450, в частности, СУР1А2 и 3А4, находящихся в эндоплазматическом ретикулуме гепатоцитов и ответственных за окисление субстратов из окружающей среды, а также СУР2А6, 2С19, 2D6, 2Е6, 2D6, участвующих в окислении около 30 лекарств. Посредством блокады митохондриальной феррохелатазы свинец вызывает митохондриальную цитопатию и снижение уровня метаболической активности гепатоцита по всем направлениям.

Органические соли свинца также прямо нарушают детоксикацию ЖК и продуктов перекисного окисления липидов, поскольку они истощают гепатоцит по содержанию глутатионпероксидазы и сульфотрансферазы — ферментов II фазы метаболизма ксенобиотиков. Однако важнейшим механизмом, реализующим особую роль соединений свинца в развитии жировой болезни печени и ЖКБ, служит его универсальная способность избирательно накапливать в печени ХС и липиды, вызывая, таким образом, билиарную недостаточность (рис. 5). Последствия хронической интоксикации особенно опасны для пациентов групп риска:

  • злоупотребляющих алкоголем;
  • людей, работающих во вредных условиях;
  • больных с сахарным диабетом и метаболическим синдромом;
  • длительно принимающих гепатотоксичную лекарственную терапию (туберкулостатики, НПВП, фибраты, кетоконазол, пероральные контрацептивы);
  • беременных женщин.

У беременных и часто рожающих женщин ЖКБ встречается значительно чаще. В первом триместре беременности это происходит потому, что организм нуждается в активном синтезе эстрогенов и прогестерона из ХС и этот процесс, преимущественно протекающий в печени, является причиной одновременного уменьшения синтеза ЖК. Важным механизмом формирования камней у беременных является замедление (вследствие защитного действия прогестерона) кишечного пассажа и энтерогепатической циркуляции ЖК, которое по механизму обратной связи приводит к развитию преходящей билиарной недостаточности и увеличению в общем пуле ЖК доли деоксихолевой кислоты, которое связывают с ростом литогенности желчи. Это же защитное действие прогестерона уменьшает активность транспортера ФХ в желчь — MDR3.

Таким образом, при беременности, особенно у женщин с отягощенной по ЖКБ наследственностью, даже небольшое увеличение количества экзогенного ХС приводит к его гиперсатурации в желчи и образованию камней. Доказано также, что риск ЖКБ возрастает у женщин детородного возраста, принимающих эстроген/гестагенные контрацептивы и получающих гормон-заместительную терапию в постменопаузе [4]. Еще более риск холелитиаза увеличивается у женщин фертильного возраста, злоупотребляющих алкоголем: ожирение и злоупотребление алкоголем являются независимыми предикторами жировой болезни печени и увеличения секреции ХС в желчь.

По данным исследования DIONIS (1989), стеатоз печени выявляется у 16% контрольной группы, у 46% постоянно выпивающих > 60 мг чистого этанола в сутки, у 76% больных с морбидным ожирением и у 96% имевших оба патогенных влияния. Вероятно, у российских женщин, злоупотребляющих алкоголем, широкая распространенность холелитиаза также обусловлена и пищевым дефицитом фосфолипидов. По нашим данным, полученным в августе-сентябре 2010 года, у пациенток в возрасте старше 40 лет с алкогольной болезнью печени (стеатогепатит, цирроз печени А, B по Чайлду), госпитализированных в стационар скорой медицинской помощи, частота ЖКБ достигает 84% [41].

Эволюция методов лечения ЖКБ в течение последнего полувека, как в зеркале, отражает накопление знаний о проблеме и ее эпидемиологии. Широкое внедрение техники эндоскопической холецистэктомии на рубеже миллениума (в США в 70-х годах проводили более 250 тысяч холецистэктомий/год, в 80-х — более 400 тысяч, а в 90-х — более 500 тысяч/год) позволило радикально улучшить исходы осложнений ЖКБ, однако нисколько не приблизило к решению проблемы в целом: частота ЖКБ у жителей мегаполисов продолжает быстро увеличиваться.

Более того, масштабные эпидемические исследования последних двух десятилетий привели к пониманию того, что реальная распространенность ЖКБ у людей белой расы в старшей возрастной группе достигает 30% и находится в тесной корреляции с эпидемическим ростом других «болезней цивилизации», протекающих с глубокими метаболическими нарушениями: атеросклерозом, метаболическим синдромом и сахарным диабетом 2-го типа.

Эпидемический рост предикторов и распространенности предикторов ЖКБ требует признать, что какой бы метод лечения холелитиаза не обсуждался, он должен рассматриваться через призму его длительного бессимптомного течения у подавляющего большинства пациентов. Правда, по данным ряда отечественных авторов, бессимптомным течение ЖКБ можно считать условно и только в отношении хронического болевого синдрома и симптомокомплекса острого хирургического заболевания [33]. На практике у большинства пациентов ЖКБ приводит к развитию синдрома тонкокишечной диспепсии, отражающего билиарную недостаточность и сопутствующее нарушение гидролиза пищевых жиров.

По данным MICOL (Multicenter Italian Study of Cholelithiasis), из 33 000 больных с холелитиазом в возрасте 30–69 лет у 80% его течение бессимптомное или специфическая симптоматика ЖКБ отсутствует [35]. По данным Ю. Х. Мараховского (1994), полученным при анализе 1472 пациентов, при впервые диагностированном холелитиазе желчного пузыря только у 18% пациентов в возрасте 31–40 лет можно было заподозрить наличие желчных камней на основании клинических симптомов. В возрастной группе 41–55 лет такое подозрение было возможно у 25% пациентов, в возрастной группе старше 55 лет — только у 12% [34]. Тем не менее, по данным метаанализа, между верифицированным холелитиазом и частотой диспепсии билиарного типа (желчная колика после еды, специфическая иррадиация болей) и употреблением аналгетиков для коррекции этих симптомов существует тесная корреляция [34, 35]. Однако специфичность указанного симптомокомплекса невысока и не он может служить основанием для обоснованного отказа от консервативного лечения холелитиаза.

Так или иначе, с распространением эндоскопической холецистэктомии применение ЖК для лечения и профилактики симптомной ЖКБ потеряло клиническое значение и тактика ведения пациентов с бессимптомными формами сегодня повсеместно принята как тактика ожидания с исключением воздействия факторов, провоцирующих развитие осложнений (как ни парадоксально, на практике — это длительная диета с элиминацией жиров и растительных продуктов, которая является одним из триггеров ЖКБ) и определением групп риска с показаниями для хирургического лечения. Среди мер профилактики холелитиаза основное место занимает модификация управляемых факторов риска — прежде всего, ожирения. Оказалось, что поддержание индекса массы тела (ИМТ) в пределах 19,5–21,9 как у мужчин, так и у женщин является наилучшей тактикой профилактики ЖКБ [36].

В клинической практике вопрос о возможности и показаниях к медикаментозному лечению и профилактике ЖКБ и сейчас продолжает обсуждаться почти исключительно в аспекте консервативного растворения камней назначением препаратов сначала ХХК, позднее — УДК. Сегодня терапия холелитиаза ХХК, несмотря на доказанную эффективность в отношении уменьшения секреции ХС в желчь и растворения желчных камней, клиническое значение потеряла вследствие гепатотоксичности. УДК, несмотря на существенно меньшую, чем у ХХК, эффективность и сегодня продолжают применять для увеличения солюбилизации ХС и как альтернативу при противопоказаниях к оперативному лечению калькулезного холецистита [37].

Очевидно, что после выявления эндокринной функции ЖК проблема консервативной терапии препаратами ЖК приобретает совершенно другой ракурс:

  1. в назначении препаратов нуждается очень широкая аудитория — по крайней мере, пациенты из группы высокого риска ЖКБ на фоне сахарного диабета;
  2. режимы терапии известными препаратами ЖК: длительность и безопасность лечения в настоящее время не изучены в масштабных клинических исследованиях. Очевидно, что эти дозы будут существенно меньше и лечение безопаснее, чем при историческом назначении хенодеоксихолевой кислоты для растворения камней;
  3. урсодеоксихолевая кислота (УДК) эндокринным действием не обладает и не стимулирует холерез, зависимый от ЖК, поэтому назначение препаратов УДК в данном случае нецелесообразно;
  4. новые эффективные и безопасные препараты ЖК для регуляции липидного, углеводного обмена и профилактики ЖКБ находятся на стадии разработки или в процессе клинических исследований [38, 39].

Без сомнения, такие исследования будут проведены в ближайшем будущем, но и сегодня препараты, содержащие бычью желчь, в медицинской практике присутствуют и могут активно применяться для лечения и профилактики ЖКБ и коррекции диспепсии, ассоциированной с билиарной недостаточностью (табл. 2).

В частности, терапия Фесталом®, для которого доказано эффективное и безопасное холеретическое действие у больных с безболевым течением ЖКБ и который:

  • обладает холеретическим и спазмолитическим действием;
  • способствует коррекции дислипидемии и выведению ХС из организма;
  • корректирует нарушение переваривания жиров, в том числе — при переедании, длительной иммобилизации и в пожилом возрасте, на фоне поливалентной лекарственной терапии больных сахарным диабетом 2-го типа;
  • нормализует обмен жирорастворимых витаминов и стероидов;
  • • улучшает качество жизни пациентов с ЖКБ, так как уменьшает потребности в соблюдении диеты с ограничением жиров;
  • • безопасен для больных с безболевым течением ЖКБ, так как не приводит к ухудшению течения холелитиаза и появлению абдоминальной боли [42].

У пациентов, злоупотребляющих алкоголем или испытывающих высокую нагрузку экотоксинами, профилактика холелитиаза должна также включать длительную терапию эссенциальными фосфолипидами, способными компенсировать дефицит ФХ в рационе питания. В качестве источника ФХ с полиненасыщенными жирными кислотами может служить длительная терапия монокомпонентными препаратами, содержащими фосфолипиды сои, в частности Эссенциале® форте Н содержит около 76% полиненасыщенного ФХ (преимущественно линолевая и линоленовая полиненасыщенные жирные кислоты). Доказано, что терапия Эссенциале® форте Н уменьшает перекисное окисление липидов и приводит к восстановлению клеточных мембран всех клеток организма и нормализации активности ферментов, ассоциированных с клеточными мембранами. Терапия Эссенциале® форте Н также увеличивает растворимость ХС в желчи посредством увеличения секреции в желчь полиненасыщенного ФХ. Возможность применения комбинированных препаратов, содержащих ФХ (Фосфоглив, Резалют про, Эссливер), для метаболической профилактики холелитиаза требует дополнительного изучения их безопасности и определения режима дозирования в рамках специализированных клинических исследований.


Подготовлено Екатериной Кавериной
Источник -lvrach.ru



Уже в начале ХХ века в медицине сформировалось представление о том, что наличие соляной кислоты в желудке является основным патогенетическим фактором развития язвенной болезни, что нашло отражение в постулате «Без кислоты не бывает язвы», сформулированном K. Schwartz в 1910 г. Затем стало ясно, что повреждающее действие соляной кислоты на слизистые оболочки органов желудочно-кишечного тракта является не единственным, но общим звеном патогенеза большой группы заболеваний различной этиологии, получивших название кислотозависимых. Кислотозависимым может считаться заболевание, при котором имеется доказанная связь агрессивного влияния эндогенной соляной кислоты с возникновением или обострением данного заболевания и положительным эффектом от противокислотной терапии (Лазебник Л. Б., Васильев Ю. В., Машарова А. А., 2006 г.).

История лечения кислотозависимых заболеваний, насчитывающая сотни лет, началась с применения при боли в животе антацидных средств, которые обеспечивают химическую нейтрализацию соляной кислоты в просвете желудка. С расшифровкой механизмов кислотопродукции и разработкой антисекреторных препаратов (холинолитиков, Н2-блокаторов рецепторов гистамина, ингибиторов протонной помпы (ИПП)) эффективность лечения кислотозависимых заболеваний существенно повысилась. Тем не менее, антациды сохранили свое место в домашней аптечке в качестве средства «скорой помощи» при изжоге и боли в эпигастрии, чему способствует доступность, эффективность, безопасность и приятный вкус. Не покинули они и арсенал врача, где являются препаратами инициального лечения и вспомогательными средствами в комплексной терапии кислотозависимых заболеваний [1].

Традиционно деление антацидов на всасывающиеся и невсасывающиеся. К всасывающимся антацидам относятся:

  • натрия гидрокарбонат (сода — NaHCO3);
  • магния окись (жженая магнезия);
  • магния карбонат основной — смесь Mg(OH)2, 4MgCO3, Н2O;
  • кальция карбонат основной — СаСO3;
  • смесь Бурже (сернокислый Na, фосфорнокислый Na, бикарбонат Na);
  • смесь кальция карбоната и магния карбоната.

Механизмом действия всасывающихся антацидов является прямая реакция нейтрализации соляной кислоты в просвете желудка, поэтому эффект наступает быстро, но продолжается недолго. Часть из них способна вызвать синдром «кислотного рикошета» (рис.). Он наиболее показателен при приеме натрия гидрокарбоната (питьевая сода), широко применяемого в быту антацида. В ответ на быстрое и значительное снижение уровня кислотности (повышение внутрижелудочного рН до 7 и более) в G-клетках антрального отдела желудка образуется гастрин, который по механизму обратной связи повышает кислотопродукцию желудка: гастрин стимулирует выделение энтерохроматофинными (ECL) клетками гистамина, который воздействует на гистаминовые рецепторы париетальных клеток [2].

Кроме того, при взаимодействии соды с кислотой в желудке образуется углекислый газ, который, растягивая стенки желудка, может провоцировать гастроэзофагеальный рефлюкс (ГЭР), вызывать болевой синдром и метеоризм. При глубоких язвенных дефектах растяжение стенок желудка может осложняться перфорацией. Еще одним недостатком всасывающихся антацидов является возможность существенного влияния на обмен электролитов и развития алкалоза, риск которого особенно высок у больных с нарушением функции почек. В этой связи прием всасывающихся антацидов допустим, но должен носить разовый характер.

Эффект невсасывающихся антацидов развивается медленнее, но продолжается дольше (до 2,5–3 часов). Он определяется буферной емкостью входящих в состав антацидов солей (алюминия гидроокись, алюминиевая соль фосфорной кислоты, магния гидро­окись, магния стеарат). Большинство препаратов содержит соединения алюминия и магния в различных пропорциях. Начальный антацидный эффект обеспечивает соль магния, пролонгированный — соединение алюминия.

При их взаимодействии с соляной кислотой желудка реакция нейтрализации продолжается лишь до достижения внутрижелудочного рН 3,0–4,0. При этом происходит достаточное для лечебного эффекта снижение протеолитической активности желудочного сока, связанное с адсорбцией пепсина и замедлением конвертации пепсиногена в пепсин. Вместе с тем, при поддержании слабокислой среды желудочного содержимого не страдает пищеварение, не нарушается антимикробное действие соляной кислоты и не снижается продукция бикарбонатов поджелудочной железой [3].

Помимо влияния на внутрижелудочный рН описан ряд других важных лечебных эффектов невсасывающихся антацидов, среди которых протективный эффект, связанный со стимуляцией синтеза простагландинов, секреции бикарбонатов и защитной мукополисахаридной слизи, способностью к адсорбции желчных кислот и лизолецитина [4]. Они снижают внутриполостное давление в желудке и двенадцатиперстной кишке, повышают тонус нижнего пищеводного сфинктера, улучшают клиренс пищевода [3, 5]. Невсасывающиеся антациды способны связывать эпителиальный фактор роста и фиксировать его в области язвенного дефекта, стимулируя тем самым локально репаративно-регенеративные процессы, клеточную пролиферацию и ангиогенез [6].

Классическими кислотозависимыми заболеваниями являются гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ), хронический гастрит, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, а также хронический панкреатит.

Одним из наиболее распространенных заболеваний пищеварительного тракта является ГЭРБ. Последними международными рекомендациями (Монреальский консенсус, 2006) предложено рассматривать ГЭРБ как состояние, развивающееся, когда рефлюкс содержимого желудка вызывает появление беспокоящих пациента симптомов и/или развитие осложнений. При этом наиболее характерными симптомами заболевания являются изжога и регургитация (кислая отрыжка, срыгивание), а наиболее распространенным осложнением рефлюкс-эзофагит [7].

Распространенность ГЭРБ (наличие изжоги и/или регургитации 1 раз в неделю и чаще в течение последних 12 месяцев) в странах Западной Европы, Северной и Южной Америки составляет 10–20%, в странах Азии 5% [8]. Распространенность ГЭРБ в Москве составляет 23,6%, в городах России (исследование МЭГРЕ) — 13,3% [9].

Ведущим патогенетическим механизмом возникновения заболевания является патологический ГЭР. Он возникает вследствие недостаточности запирательного механизма кардии (в первую очередь, несостоятельности нижнего пищеводного сфинктера и грыжи пищеводного отверстия диафрагмы), а результат его воздействия на слизистую оболочку пищевода определяется составом (соляная кислота, пепсин, желчные кислоты, лизолецитин, панкреатические ферменты и т. д.), длительностью воздействия (адекватность пищеводного клиренса) и собственной резистентностью слизистой. Способствует возникновению ГЭР повышение внутрибрюшного (например, при ожирении, беременности, запоре) или внутрижелудочного давления (функциональной или органической природы желудочный или дуоденальный стаз).

Основными целями терапии ГЭРБ является купирование симптомов, улучшение самочувствия (качества жизни), лечение и предотвращение осложнений, прежде всего рефлюкс-эзофагита.

В качестве альтернативных рассматриваются две стратегии медикаментозного лечения больных ГЭРБ. Первая из них, «поэтапно возрастающая» (step-up treatment), предусматривает на начальном этапе лечения изменение образа жизни и диету, а также применение антацидов или альгинатов. При неэффективности данной схемы последовательно осуществлялся переход ко второму (блокаторы Н2-рецепторов гистамина и/или прокинетики) или сразу к третьему этапу ИПП, комбинация ИПП и прокинетиков). Вторая стратегия, «поэтапно снижающаяся» терапия (step-down treatment), при которой изначально лечение проводится ИПП, и лишь после достижения клинического и эндоскопического эффекта больных постепенно переводят на прием поддерживающих доз ИПП, терапию по требованию, в том числе прием антацидов или альгинатов для купирования симптомов [10, 11].

«Поэтапно снижающаяся» стратегия безальтернативна у больных ГЭРБ с рефлюкс-эзофагитом. Это положение базируется на результатах метаанализов работ, посвященных сравнительной оценке эффективности использования блокаторов желудочной секреции, в которых было показано, что частота заживления эрозий слизистой оболочки пищевода в течение 12 недель лечения при применении ИПП превышает 80%, а при использовании блокаторов Н2-рецепторов гистамина не достигает 50% [12]. Эти данные объясняет правило Белла, согласно которому эрозии пищевода заживают в 80–90% случаев, при поддержании уровня рН пищевода выше 4 не менее 16–22 часов в сутки [13].

Такой уровень подавления кислотопродукции желудка достигается лишь при использовании ИПП, в связи с чем они признаны наиболее эффективными препаратами в лечении ГЭРБ [14]. В то же время антациды даже в высоких дозах не более эффективны в заживлении эзофагита, чем плацебо. Таким образом, step-down-стратегия терапии должна использоваться при осложненной рефлюкс-эзофагитом форме заболевания, поскольку обеспечивает не только контроль симптомов заболевания, но и заживление эрозий слизистой оболочки пищевода. Вместе с тем ИПП не предназначены для быстрого купирования симптомов. Их первый прием полностью купирует изжогу лишь у 30% больных, а у большинства из них в первые два дня лечения изжога не уменьшается [15]. Назначение антацидов при изжоге в начальный период лечения ИПП позволяет быстро улучшить самочувствие и качество жизни больного, повысить его приверженность к лечению.

При выполнении эндоскопического исследования признаки рефлюкс-эзофагита выявляются менее чем у 50% больных с симптомами ГЭРБ. Точно предугадать эндоскопическую картину заболевания, ориентируясь на ее клинические проявления, невозможно. Этим объясняется необходимость проведения эзофагогастродуоденоскопии (ЭГДС) у больных, впервые обратившихся к врачу с жалобами на изжогу. Известно, что у большинства больных, вне зависимости от того, получают они лечение или нет, заболевание не склонно к прогрессированию [7]. Вот почему у больных не осложненной (эндоскопически негативной) формой ГЭРБ целью лечения, по сути, является лишь купирование симптомов рефлюкса, что улучшает качество жизни. С учетом актуальности проблемы безопасности длительной терапии ИПП [16], далеко не все больные эндоскопически негативной ГЭРБ нуждаются в долгосрочном и выраженном подавлении кислотопродукции желудка.

У них актуальна и может быть достаточно эффективной «поэтапно возрастающая» терапия, причем уже на первом ее шаге, предусматривающем изменение образа жизни и прием антацидов для купирования симптомов. Модификация образа жизни приносит пользу у многих больных ГЭРБ, однако сама по себе не способна контролировать симптомы у большинства из них [17]. Антациды в качестве монотерапии традиционно рекомендуют лишь при небольшой выраженности симптомов заболевания [18]. Метаанализ T. Train и соавт. свидетельствует, что антациды и альгинаты эффективны в лечении нечасто возникающих после приема пищи симптомов ГЭРБ [19]. В любом случае, критерием успеха такой лечебной тактики является нормализация качества жизни больного. При сохранении и частом возникновении симптомов, беспокоящих больного, следует перейти ко второму или к третьему этапу «поэтапно возрастающего» лечения.

Больной с «симптомами ГЭРБ, несмотря на лечение» или «рефрактерной ГЭРБ» становится все более распространенной проблемой в клинической практике. По данным R. Fass, у 10–40% больных ГЭРБ не удается полностью купировать или уменьшить выраженность симптомов при назначении стандартной дозы ИПП [20]. Исследование Американской гастроэнтерологический ассоциации, включавшее более 1000 больных ГЭРБ, принимавших ИПП, показало, что 38% испытывают симптомы, причем половина из них вынуждена принимать дополнительные медикаменты, чаще всего антациды [21]. Проблема неэффективности ИПП при ГЭРБ не является темой данной статьи и требует отдельного рассмотрения. Отметим лишь, что невсасывающиеся антациды нередко рекомендуются в качестве вспомогательного средства, повышающего эффективность курсового и поддерживающего лечения ИПП. Их польза абсолютно очевидна при наличии выраженных дуоденогастроэзофагеальных рефлюксов [22].

Рефлюкс желчи наблюдается при широком круге гастроэнтерологических заболеваний, в частности, при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, дисфункции билиарной системы, желчнокаменной болезни. Ведущими факторами агрессии дуоденального содержимого являются желчные кислоты и лизолецитин (продукт гидролиза лецитина желчи фосфолипазой А), обладающие цитотоксическим действием по отношению к слизистым оболочкам пищевода и желудка. Одним из эффектов ИПП является уменьшение объема желудочного содержимого, что в большинстве случаев достаточно для ограничения его поступления в пищевод. Целесообразность включения в схему терапии антацидов определяется содержанием в них солей алюминия и магния, которые обладают высокой адсорбирующей способностью и связывают желчные кислоты и лизолецитин на 59–96% [23].

Особой и чрезвычайно сложной проблемой является лечение больных, перенесших тотальную резекцию желудка. У них возникают условия для постоянного поступления в пищевод дуоденального содержимого, что нередко сопровождается значительной изжогой и тяжелым эрозивно-язвенным поражением пищевода. Стандартная антисекреторная терапия у них неэффективна, поскольку с утратой желудка исчезает и мишень ИПП — париетальные клетки. Поэтому на первый план выходят антацидные препараты, обеспечивающие адсорбцию желчных кислот и лизолецитина и оказывающие цитопротективный эффект. Кроме того, описана польза прокинетиков, цитопротекторов, препаратов урсодеоксихолевой кислоты, психотропной терапии [22].

Концепция патогенеза язвенной болезни и хронического гастрита претерпела революционные изменения после открытия Helicobacter pylori B. J. Marshall и J. R. Warren в 1983 г. После получения убедительных доказательств ключевой роли H. pylori как этиологического фактора ассоциированного с ней гастрита и фактора рецидива язвенной болезни основой их лечения стало устранение (эрадикация) этой инфекции. Первые международные рекомендации по диагностике и лечению заболеваний, ассоциированных с H. pylori, были приняты в 1996 г. в Маастрихте, поэтому получили название «Маастрихтский консенсус». Затем эти рекомендации претерпели два пересмотра: консенсус «Маастрихт-2» был одобрен в 2000 г., «Маастрихт-3» — в 2005 г. [24]. На основании международных рекомендаций с учетом отечественного опыта были разработаны и рекомендованы к использованию национальные Стандарты диагностики и лечения кислотозависимых и ассоциированных с H. pylori заболеваний (Московские соглашения). Последняя 4-я редакция Московских соглашений была принята 10-м съездом Научного общества гастроэнтерологов России в марте 2010 г. [25]. Успех эрадикационного подхода не вызывает сомнений, его наиболее яркой иллюстрацией является снижение распространенности и заболеваемости язвенной болезнью, наблюдаемое повсеместно. Так, по данным Департамента здравоохранения г. Москвы, с 1994 по 2009 год распространенность язвенной болезни снизилась на 40%, заболеваемость на 62%.

Кислотозависимые заболевания сопровождаются болью в эпигастрии, в происхождении которой существенную роль играет стимуляция ионами водорода протон-активируемых катионных каналов, что снижает порог возбудимости болевых рецепторов, в норме реагирующих на чрезмерное растяжение полого органа и спазм гладкой мускулатуры [3]. Купирование боли после приема антацида является косвенным признаком кислотозависимого заболевания.

Впервые обратившемуся к врачу больному с жалобами на боль в эпигастрии и изжогу показано проведение ЭГДС, в ходе которой наряду с оценкой изменений слизистых оболочек необходимо провести диагностику инфекции H. pylori (уреазный тест, морфологическое исследование). Диагностика этой инфекции принципиально важна не только при язвенной болезни и хроническом гастрите, но и при ГЭРБ. H. pylori не является причиной возникновения ГЭРБ, а эрадикация не ухудшает ее течение [24]. Однако на фоне значительного и длительного медикаментозного подавления кислотопродукции происходит распространение H. pylori из антрального отдела на тело желудка. При этом могут ускоряться процессы потери специализированных желез желудка, ведущие к развитию атрофического гастрита и, возможно, рака желудка.

Поэтому больным ГЭРБ, нуждающимся в длительной антисекреторной терапии (как правило, при эрозивном рефлюкс-эзофагите и пищеводе Барретта) необходимо провести диагностику и, при выявлении, эрадикацию H. pylori [25]. Как правило, в день обращения к врачу эндоскопическое исследование провести не удается. Оставить больного без лечения невозможно, вместе с тем прием ИПП до ЭГДС препятствует последующей диагностике H. pylori. В такой ситуации на этапе диагностики может быть рекомендована инициальная терапия антацидом. Актуальность такого подхода связана с высокой распространенностью H. pylori в популяции. Так, по данным эпидемиологического исследования ЦНИИ гастроэнтерологии, проведенного у 300 взрослых жителей Восточного административного округа г. Москвы в 2006 году с использованием дыхательного уреазного теста с меченой С13 мочевиной, распространенность H. pylori в целом составила 60,7%, у респондентов с эпидемиологическими критериями ГЭРБ — 56,8%.

В первые дни эрадикационной терапии или лечения блокаторами секреции (ИПП) боль в эпигастрии может сохраняться. Использование при боли в качестве вспомогательного симптоматического средства антацидов позволяет быстро облегчить состояние больного. Кроме того, антациды могут применяться в комплексном лечении длительно рубцующейся язвы, чему способствует их протективный эффект, а также способность к фиксации факторов роста, стимуляции клеточной регенерации и ангиогенеза [6].

Хронический панкреатит — группа хронических заболеваний поджелудочной железы различной этиологии, воспалительной природы, характеризующихся болью в животе, развитием необратимых структурных изменений паренхимы и протоков, замещением их соединительной (фиброзной) тканью и развитием вследствие этого экзокринной и эндокринной панкреатической недостаточности.

Главные цели консервативной терапии хронического панкреатита — уменьшение или купирование абдоминального болевого синдрома, компенсация экзокринной и эндокринной панкреатической недостаточности.

В клинической картине начальных стадий хронического панкреатита доминирует болевой синдром. Основной причиной боли в верхних отделах живота после приема пищи является нарастание внутрипротокового давления вследствие повышения панкреатической секреции, стимулируемой поступающей в двенадцатиперстную кишку соляной кислотой. Поэтому важнейшим направлением лечения является контроль кислотопродукции, что обеспечивает «функциональный покой» поджелудочной железы. Препаратами выбора являются ИПП. Наряду с ними в комплекс лечебных мероприятий целесообразно добавление антацидов, дополнительный эффект которых связывают с буферным и сорбирующим действием, нормализацией пилородуоденальной моторики и снижением внутридуоденального давления [3].

Для компенсации экзокринной панкреатической недостаточности назначаются адекватные дозы ферментных препаратов. Они показаны и на первой стадии заболевания с целью коррекции симптомов диспепсии, так как экзокринная функция поджелудочной железы сохранена. Однако при этом может наблюдаться вторичная внешнесекреторная недостаточность, связанная с инактивацией ферментов в двенадцатиперстной кишке при снижении рН ниже 4. Для повышения эффективности ферментной терапии показано назначение антисекреторных и антацидных препаратов.

В нашей стране нашел широкое применение невсасывающийся антацидный препарат Гастал, состоящий из высушенного геля гидроталцита (алюминия магния гидроксид карбонат гидрат, 450 мг в 1 таблетке) и гидроксида магния (300 мг в таблетке). Его популярности способствуют хорошие органолептические свойства (таблетки без вкуса, а также со вкусом вишни и мяты) и таблетированная форма, удобная для использования, как при курсовом, так и при разовом применении «по требованию». Таблетку следует медленно рассасывать, а не глотать целиком.

Лечение невсасывающимися антацидами безопасно. Следует учитывать, что соли алюминия способствуют развитию запоров, а соединения магния послабляют. В современных антацидах, таких как Гастал, соотношение гидрооксида алюминия и гидрооксида магния хорошо сбалансировано, что позволяет избегать запора. Тем не менее, для преодоления этого побочного эффекта следует предупредить о нем больного, а также дать рекомендации по изменению характера питания (увеличить содержание растительных волокон) и увеличить потребление жидкости [26].

Антацидные препараты влияют на адсорбцию большого числа лекарственных средств, для предотвращения этого промежуток между приемом антацидов и других препаратов, в том числе ИПП, должен быть не менее двух часов.


Подготовлено Екатериной Кавериной
Источник -lvrach.ru



Серьезной проблемой внутренних болезней и гастроэнтерологии была и остается абдоминальная боль. Наибольшие сложности возникают при выявлении причин хронического болевого абдоминального синдрома. Понимание механизмов, лежащих в основе формирования болевого синдрома, отчасти может помочь в установлении его причины и выборе пути его купирования [2].

Появление боли связано с активацией ноцицепторов, расположенных в мышечной стенке полого органа, в капсулах паренхиматозных органов, в брыжейке и перитонеальной выстилке задней стенки брюшной полости, растяжением, напряжением стенки полого органа, мышечными сокращениями. Слизистая желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) не имеет ноцицептивных рецепторов, поэтому ее повреждение не вызывает болевых ощущений. Воспаление, ишемия органов ЖКТ через выделение биологически активных субстанций (БАС): брадикинин, серотонин, гистамин, простагландины и др. приводят к изменению порога чувствительности сенсорных рецепторов либо напрямую их активируют. Эти же процессы могут провоцировать или усугублять спазм гладкой мускулатуры кишечника, что в свою очередь вызывает раздражение ноцицепторов и ощущение боли. Сигналы от кишечника передаются по афферентным волокнам через спинальные ганглии, достигают передних отделов головного мозга, где в постцентральной извилине происходит осознание ощущения боли. Эфферентные волокна идут на периферию и вызывают сокращение и расслабление гладкой мускулатуры, вазодилятацию. Большое количество различных нейронов оказывает модулирующее влияние на восприятие боли и ответ на нее.

В целом выделяют четыре основных механизма формирования абдоминальной боли: висцеральная, париетальная, иррадиирующая и психогенная.

Одним из вариантов абдоминальной боли вследствие органических причин может быть париетальная боль, возникающая из-за вовлечения брюшины. Она в основном острая, четко локализована, сопровождается напряжением мышц брюшной стенки, усиливается при изменении положения тела, кашле.

Наиболее частым механизмом абдоминальной боли является висцеральная боль, которая вызывается повышением давления, растяжением, натяжением, расстройством кровообращения во внутренних органах и может быть результатом как органических, так и функциональных заболеваний. Боль обычно носит характер тупой, спастический, жгучий, не имеет четкой локализации. Она нередко сопровождается разнообразными вегетативными проявлениями: потливостью, беспокойством, тошнотой, рвотой, бледностью. Благодаря большому количеству синапсов между нейронами нередко возникает двойная иннервация, лежащая в основе иррадиирующего характера боли. Под последней понимают отражение болевых ощущений при интенсивном висцеральном импульсе в области зон повышенной кожной чувствительности, в месте проекции других органов, иннервируемых тем же сегментом спинного мозга, что и вовлеченный орган.

На начальных этапах органические заболевания (аппендицит, дивертикулярная болезнь и пр.) могут сопровождаться висцеральной болью, затем в случае присоединения воспаления брюшины — париетальной.

Психогенная боль возникает при отсутствии соматических причин и обусловлена дефицитом ингибирующих факторов и/или усилением нормальных входящих афферентных сигналов, вследствие поражения центральных контролирующих механизмов и/или снижения синтеза БАС. Боль постоянная, резко снижающая качество жизни, не связана с нарушением моторики, с приемом пищи, перистальтикой кишечника, дефекацией и другими физиологическими процессами.

При функциональных заболеваниях механизмы формирования боли различны и могут носить изолированный или сочетанный характер: висцеральный генез нередко сочетается с иррадиирующим и/или психогенным механизмами. В основном боли носят дневной характер, редко возникают во время сна [4].

В практике значительно больше вероятность органической причины, лежащей в основе висцеральной боли, при наличии симптомов «тревоги», к которым относятся: преимущественно ночной характер боли, будящий больного ото сна; дебют симптомов в возрасте после 50 лет; наличие онкологических заболеваний в семье; наличие лихорадки у пациента; немотивированная потеря массы тела; выявленные при непосредственном исследовании больного изменения (гепатомегалия, спленомегалия и т. д.); изменения лабораторных показателей мочи, кала и крови; изменения, выявленные с помощью инструментальных исследований (камни в билиарном тракте, дивертикулы толстой кишки, расширенный общий желчный проток и т. д.).

Попытка дифференцировать абдоминальную боль, используя наименьшее количество нередко травматичных для пациента обследований, можно хорошо проиллюстрировать на синдроме раздраженного кишечника (СРК). Несмотря на наличие в названии термина «синдром» — эта патология относится к самостоятельным нозологическим формам. Согласно определению World Gastroenterology Organization (WGO), СРК — функциональное расстройство кишечника, при котором абдоминальная боль или дискомфорт ассоциированы с дефекацией или изменением кишечного транзита [20]. Сопутствующими симптомами могут быть вздутие, урчание, нарушения расстройства дефекации. Для постановки данного диагноза согласно Римским критериям III боль должна носить рецидивирующий характер, присутствовать хотя бы три дня в месяц в течение последних трех месяцев или больше и сочетаться хотя бы с двумя из следующих трех признаков: изменяться после дефекации, ее возникновение должно ассоциироваться с изменением частоты или формы стула. Симптомы должны беспокоить пациента три последние месяца, а впервые возникнуть шесть и более месяцев назад [12]. Для СРК, как и для большинства других функциональных заболеваний ЖКТ, характерен повышенный уровень депрессии, тревоги, склонности к ипохондрии.

Абдоминальная боль при СРК присутствует обязательно, но в зависимости от преобладающих нарушений пассажа по кишечнику возможны следующие варианты: СРК с диареей (частота жидкого стула более 25% времени, а плотных каловых масс менее 25%, чаще у мужчин), СРК с запором (твердый стул более 25% времени и соответственно жидкий менее 25%, чаще страдают женщины), СРК смешанного или циклического характера (разжиженный и твердый кал более 25%) [12, 20]. Согласно рекомендациям WGO возможно подразделение на подгруппы в зависимости от того, какие именно симптомы доминируют: СРК с преобладанием нарушений пассажа по кишечнику, СРК с преобладанием боли, СРК с преобладанием вздутия. И, наконец, соответственно провоцирующему фактору, возможно подразделение патологии на СРК постинфекционный, СРК, индуцированный приемом пищи (или определенными пищевыми продуктами), СРК стресс-индуцируемая.

Алгоритм действий практического врача разработан WGO и опубликован в 2009 году (схема). При наличии типичных признаков у пациента в возрасте до 50 лет, отсутствии признаков тревоги, при низкой частоте паразитарных инфекций и целиакии в популяции и отсутствии диареи, при отсутствии изменений результатов обычных рутинных исследований (общий анализ крови) вероятность СРК у данного пациента настолько высока, что нет необходимости в проведении других обследований [20].

При наличии стойкого диарейного синдрома, высокой частоте целиакии или паразитарных заболеваний необходимо, соответственно, провести исследования на глютеновую энтеропатию, анализ кала для выявления паразитарных заболеваний и колоноскопию (при хроническом диарейном синдроме). При отсутствии отклонений от нормальных показателей диагноз СРК будет наиболее вероятен.

Хронический абдоминальный болевой синдром с нарушениями транзита по ЖКТ, характерный для СРК, имеет сходство с симптомами, возникающими при энтеропатиях (глютеновой, лактазной, паразитарной), колоректальном раке, микроскопическом, паразитарном колите, дивертикулите и некоторых гинекологических заболеваниях: эндометриозе, раке яичников. Связано это с единым висцеральным механизмом возникновения боли, к которому нередко присоединяется и иррадиирующий ее генез, что еще больше затрудняет определение локализации патологического процесса [17].

Купирование хронической абдоминальной боли является серьезной самостоятельной проблемой, поскольку не только устранение, но даже попытка установить основную причину ее возникновения не всегда удается. Учитывая, что часто боль носит сочетанный характер, приходится в реальной практике нередко пользоваться комбинацией различных средств.

Одним из подходов к купированию висцеральной боли является снятие мышечного спазма, который является универсальным механизмом гладкой мускулатуры реагировать на любые патологические воздействия, что неизбежно приводит к возбуждению ноцицепторов, расположенных в мышечном слое ЖКТ [1–4, 18].

Группа спазмолитических препаратов многообразна и довольно разнородна с точки зрения механизма действия и точки приложения, поскольку богатый рецепторный аппарат принимает участие в сокращении мышечного волокна, а также сам этот процесс сложный и многокомпонентный. Так, препараты, подавляющие сокращение мышечного волокна, могут реализовывать свое действие следующим образом:

  • блокировать передачу нервного импульса на мышечное волокно (М-холиноблокаторы — атропин, платифиллин, гиосцина бутилбромид (Бускопан));
  • подавлять открытие Na+-каналов и поступление Na+ в клетку (блокаторы натриевых каналов — мебеверин);
  • подавлять открытие Ca+-каналов и поступление Са+ из внеклеточного пространства в цитоплазму и выход К+ из клетки — начальный этап реполяризации (блокаторы кальциевых каналов — пинаверия бромид, отилония бромид);
  • подавлять активность фосфоди­эстеразы, распад цАМФ, тем самым блокируя энергетические процессы мышечной клетки (блокаторы фосфодиэстеразы — альверин, дротаверин и др.);
  • воздействовать через серотонинергические рецепторы, нарушая регуляцию транспорта ионов;
  • воздействовать на опиоидные рецепторы (тримебутин);
  • воздействовать на оксидазы (нитроглицерин и нитросорбид).

Назначение каждого препарата должно быть обосновано с позиций эффективности и безопасности. Чем более селективен препарат, тем меньшее число системных побочных эффектов он имеет.

Из всех селективных спазмолитических препаратов дольше всего в Европе применяется антихолинергическое четвертичное аммониевое соединение гиоcцина бутилбромид (Бускопан). Впервые препарат был зарегистрирован в Германии в 1951 г., и в настоящее время он относится к одному из наиболее изученных в эксперименте и в клинике и селективных в отношении ЖКТ спазмолитических препаратов. Важнейшими фармакологическими свойствами гиоcцина бутилбромида является его двойной расслабляющий эффект путем селективного связывания с мускариновыми рецепторами, расположенными на висцеральных гладких мышцах ЖКТ, и парасимпатический эффект блокирования нервных узлов через связывание с никотиновыми рецепторами, что обеспечивает избирательность подавления моторики ЖКТ.

Гиосцина бутилбромид вследствие высокой аффинности к мускариновым и никотиновым рецепторам распределяется главным образом в мышечных клетках органов брюшной полости и малого таза, а также в интрамуральных ганглиях органов брюшной полости. Поскольку препарат не переходит гематоэнцефалический барьер, частота системных антихолинергических (атропиноподобных) побочных реакций при использовании гиоcцина бутилбромида очень низкая и подобна плацебо. Поэтому целесообразность применения данного препарата очевидна и доказана для купирования боли висцерального компонента любого происхождения [1, 3, 18, 19].

Время наступления эффекта при приеме Бускопана внутрь составляет примерно 30 мин; продолжительность действия — 2–6 ч. После однократного применения гиосцина бутилбромида внутрь в дозах 20–400 мг средние пиковые концентрации в плазме достигаются примерно через 2 часа. Период полувыведения препарата после однократного применения внутрь в дозах 100–400 мг колеблется от 6,2 до 10,6 часа. Рекомендуемая доза при приеме внутрь: 10–20 мг 3–5 раз в день. Существует также лекарственная форма Бускопана в ректальных суппозиториях.

Опубликованное в 2006 г. сравнительное плацебо- и парацетамол-контролируемое исследование эффективности и переносимости гиоcцина бутилбромида при лечении рецидивирующих спастических болей в животе, проведенное на базе 163 клинических центров под руководством таких известных гастроэнтерологов, как С. Мюллер-Лисснер и Г. Н. Титгат, включало 1935 пациентов. Оно показало высокую эффективность и безопасность гиосцина бутилбромида при рецидивирующих абдоминальных болях [14].

Доказательством спазмолитического эффекта гиосцина бутилбромида является улучшение результатов инструментального исследования кишки при эндоскопическом и рентгенологическом исследовании, что продемонстрировано как увеличением просвета кишки, так и визуализацией полипов, дивертикулов, а также меньшей выраженностью болевых ощущений при проведении манипуляций [11, 15].

Примером эффективного купирования абдоминальной боли спазмолитиками является их применение при СРК [12].

Метаанализ, проведенный T. Poynard с соавторами, продемонстрировал, что многие спазмолитические препараты по отдельности (мебеверин, циметропия бромид, тримебутин, отилония бромид, гиосцина бутилбромид, пинаверия бромид) и в целом вся группа спазмолитиков (OR 2,13; 95% ДИ 1,77–2,58) эффективнее, чем плацебо, в лечении боли при СРК [16]. Так, вероятность улучшения состояния при применении гиосцина бутилбромида в лечении СРК в 1,56 раза выше (95% ДИ 1,14–2,15), чем при плацебо. В ряде работ показано, что, помимо спазмолитического эффекта, хороший анальгетический эффект Бускопана может быть связан и со снижением порога висцеральной гиперчувствительности, играющей важную роль в патогенезе СРК [10].

Спазмолитиками с доказанной эффективностью в лечении СРК с точки зрения специальной American Gollege Gastroenterology (ACG) являются гиосцина бутилбромид, циметропия бромид, пинаверия бромид и масло перечной мяты. Эти препараты могут купировать боль или дискомфорт при СРК [5].

Спазмолитики не только купируют боль, но также способствуют восстановлению пассажа содержимого и улучшению кровоснабжения стенки органа. Их назначение не сопровождается непосредственным вмешательством в механизмы болевой чувствительности и не затрудняет диагностику острой хирургической патологии.

Безусловно, важное место в купировании боли не только париетального генеза, но и висцерального и психогенного отводится анальгетикам. Всемирной Организацией Здравоохранения предложен следующий поэтапный подход к купированию боли: 1-я ступень — неопиоидные анальгетики, 2-я ступень — добавляются мягкие опиоиды, 3-я ступень — опиоидные анальгетики. Среди неопиоидных анальгетиков предпочтительнее назначать парацетамол из-за меньшего числа побочных эффектов на ЖКТ. В ряде исследований показан хороший эффект для купирования боли при комбинации спазмолитика гиосцина бутилбромида с анальгетиком парацетамолом [13].

Иногда приходится и при функциональных заболеваниях, в частности при СРК, применять прямые анальгетики. Назначения опиатов необходимо всячески избегать, так как при таких хронических состояниях высок риск развития привыкания и зависимости. Такие случаи описаны в литературе и носят название «narcotic bowel syndrome» (кишечный синдром, вызванный наркотическими препаратами). К критериям этого состояния относится хроническая или часто рецидивирующая прогрессирующая со временем боль, которую нельзя объяснить конкретной патологией, для купирования которой требуются большие дозы наркотических препаратов, которая нарастает при отмене опиатов и быстро купируется при их применении [8, 9].

Эффект антидепрессантов потенцировать и усиливать анальгетический эффект других препаратов хорошо известен и доказан. Принимая во внимание наличие психогенного механизма боли при функциональных заболеваниях, выявляемые клинически психоэмоциональные особенности больных (склонность к депрессиям, высокий уровень тревоги), понятен интерес к психотропным препаратам при СРК. Недавно опубликованный системный обзор хотя и указывает на дефекты некоторых дизайнов исследований, представил доказательства в поддержку использования антидепрессантов (как трицикличных, так и селективных ингибиторов повторного захвата серотонина) при СРК (амитриптилин 10–75 мг/день на ночь; селективные ингибиторы повторного захвата серотонина: пароксетин, 10–60 мг/день, циталопрам, 5–20 мг/день) [6, 20].

Объяснение генеза симптомов и прежде всего абдоминальной боли с учетом уровня образования, социального статуса больного, установление доверительных сопереживающих отношений между врачом и пациентом приносит эффект в купировании симптомов [7].

Коррекцию питания с целью уменьшения боли и купирования других симптомов следует использовать с определенной осторожностью, чтобы не вызвать нутритивных проблем у пациента (дефицита микроэлементов, витаминов, других питательных ингредиентов).

Убедительной связи между абдоминальной болью и другими симптомами при СРК не существует. Применение средств, эффективных для купирования различных расстройств при СРК, не оказывало влияния на выраженность болевого синдрома. При наличии СРК с запорами применяются различные классы слабительных средств, клетчатка и другие объемформирующие препараты. Хорошая доказательная база существует в отношении осмотических слабительных (препаратов лактулозы, полиэтиленгликоля в индивидуальных дозировках). Для ускорения получения нормализующего эффекта на пассаж по ЖКТ при СРК с запорами короткими курсами можно назначать раздражающие слабительные (Дульколакс и др.). Для лечения СРК с запорами женщинам возможно применение селективного активатора С-2 хлоридных рецепторов — лубипростона [6]. Есть данные о целесо­образности применения пробиотического штамма Bifidobacterium lactis DN-173 010 в целях ускорения транзита по кишечнику.

Основным препаратом для лечения СРК с диареей является лоперамид, требующий индивидуального подбора дозировки. При тяжелом диарейном синдроме у женщин в ряде стран зарегистрирован для применения антагонист серотонинергических рецепторв (5-НТ3)-алосетрон [6, 20]. Для уменьшения газообразования применяют сорбенты и другие пеногасители, а также в некоторых рекомендациях назван антибиотик рифаксимин (по 400 мг 3 раза в день).

Некоторое влияние на улучшение общего состояния и уменьшение болевого синдрома продемонстрировали антагонист серотонинергических рецепторов (5-НТ3)-алосетрон (при СРК с диарейным синдромом), селективный активатор С-2 хлоридных рецепторов — лубипростона (у женщин с запорами) и пробиотический штамм Bifidobacterium infantis 35624.

Для купирования боли и других симптомов при функциональной патологии, в частности при СРК, применяют разнообразные методы терапии, включая психологические: когнитивная/поведенческая терапия, релаксационные методы, гипноз. ACG утверждает, что психологические методы терапии, включающие когнитивную терапию, динамическую психотерапию и гипнотерапию более эффективны в купировании общих симптомов СРК, чем стандартные методы лечения. Отношение к фитотерапии и акупунктуре в целом на сегодняшний день оптимистично сдержанное.

На течение любой патологии и особенно СРК во многом оказывают влияние как личностные особенности пациента (отношение к лечению, уровень тревоги и степень доверия/недоверия к медицинским манипуляциям, наличие хронических психотравмирующих ситуаций, индивидуальные эмоциональные особенности, а также психические заболевания), так и поведение медицинского персонала (способность установления контакта и доверительных отношений, возможность психологической поддержки пациента). Важным моментом, всегда повышающим степень доверия пациента к доктору, является быстрое купирование болевого синдрома. Поэтому выбор препаратов должен быть сделан грамотно и своевременно.


Подготовлено Екатериной Кавериной
Источник -lvrach.ru



Пациентка К., 25 лет обратилась с жалобами на чувство тяжести в эпигастрии после еды, раннее насыщение, отрыжку, которые беспокоили пациентку несколько раз в неделю, горечь во рту, тошноту, сердцебиения, аппетит сохранен, стул без патологических примесей.

Из анамнеза: считает себя больной около года. Из анамнеза жизни установлено, что около года назад была сильная психотравмирующая ситуация (смерть близкого человека). С этого момента отмечает эпизоды немотивированной тревоги, страхов. Не обследовалась.

При осмотре состояние удовлетворительное. Астеническое телосложение. Килевидная деформация грудной клетки. Сколиоз грудного отдела позвоночника. Долихостеномелия. Арахнодактилия. Трофологическая недостаточность 2-й степени (рост 176 см, масса тела 54 кг, ИМТ — 17,11 кг/м кв., толщина кожно-жировой складки — 6 мм, окружность мышц плеча — 14 см). Над легкими выслушивается везикулярное дыхание, хрипов нет. Границы сердца в пределах нормы. Тоны сердца несколько приглушены, ритмичные. Частота сердечных сокращений (ЧСС) 98 в минуту. Живот мягкий, при пальпации умеренно болезненный в мезогастральной области. Пальпируется спазмированная сигмовидная кишка, умеренно болезненная. Печень не увеличена. Край при пальпации мягкий, безболезненный. Симптомы Керра, Ортнера отрицательные.

При обследовании патологии в общем анализе крови, мочи не выявлено. Функциональные пробы печени без патологических изменений. Амилаза крови, мочи в норме. Копрограмма — без патологических изменений.

Исследование состояния вегетативной нервной системы: оценка ритмограммы и типа регуляции синусового ритма. Ритмограмма вариабельности сердечного ритма отражает преобладание симпатического влияния на модуляцию сердечного ритма. При проведении ортостатической пробы — реактивность парасимпатического отдела вегетативной нервной системы сниженная.

Фиброгастродуоденоскопия. Пищевод свободно проходим, просвет его и размеры обычные. Складки продольные. Слизистая бледно-розового цвета. Кардия ZET-линия дифференцируется. Желудок в форме длинного атоничного опущенного к гипогастрию крючка с избыточным количеством «грязного» цвета жидкости с примесью застойной желчи. Медленно расправляется воздухом. Стенки эластичные. Складки средние по высоте, с бледным рельефом, перистальтика едва определяется. Слизистая во всех отделах желудка гиперемирована. Пилорус не смыкается, зияет. Постоянный рефлюкс желчи. Уреазный тест на Helicobacter pylori — отрицательный. Двенадцатиперстная кишка: луковица полигональной формы, не смыкается. Просвет кишки овальной формы, широкий. Складки циркулярные, сглажены, обложены слизью и желчью. Слизистая в проксимальной части двенадцатиперстной кишки гиперемирована, в остальных отделах — бледно-розового цвета. Заключение: «Гастростаз. Гастроптоз. Дуоденогастральный рефлюкс».

Рентгенологическое исследование пищевода, желудка, двенадцатиперстной кишки. Акт глотания не затруднен. Пищевод свободно проходим, контуры ровные, четкие, стенки эластичные. Кардия проходима. Газовый пузырь желудка расположен у гребней подвздошной кости. Желудок в форме крючка, натощак содержит избыточное количество жидкости. Рельеф желудка представлен утолщенными, извитыми в средней трети тела желудка складками. При тугом заполнении перистальтика по обеим кривизнам сегментирующая. Эвакуация контрастной взвеси замедлена. Луковица двенадцатиперстной кишки овальной формы, контуры ее ровные, четкие. Отмечаются дуоденогастральные и дуоденобульбарные рефлюксы. Постбульбарные отделы двенадцатиперстной кишки не изменены. В горизонтальном положении с поворотом на левый бок отмечается рефлюкс бариевой взвеси в пищевод.

При ультразвуковом исследовании пищевода, желудка, двенадцатиперстной кишки натощак определяется неоднородное содержимое желудка с гипер­эхогенными включениями. После наполнения желудка жидкостью в объеме 500 мл перистальтика почти отсутствует (единичные поверхностные перистальтические волны за весь период обследования). Визуализируется заброс содержимого из двенадцатиперстной кишки в желудок и регургитация по двенадцатиперстной кишке.

При ультразвуковом исследовании органов брюшной полости обнаружен с перегибами в теле желчный пузырь, в полости застойное содержимое, признаки нефроптоза 2-й степени справа.

Допплерография сосудов: воротная вена — диаметр 10 мм, объемная скорость кровотока 1695 мл/мин, через 30 минут после еды 2412 мл/мин. Верхняя брыжеечная вена — диаметр 6 мм, объемная скорость кровотока 674 мм/мин, после еды 824 мл/мин. Селезеночная артерия — диаметр 5,4 мм, систолическая скорость кровотока 93 см/с, диастолическая скорость кровотока 33 см/с, индекс резистентности 0,65, объемная скорость кровотока 792 мл/мин, после еды соответственно: систолическая — 114 см/с, диастолическая — 41 см/с, индекс резистентности — 0,64, объемная скорость кровотока 984 мл/мин. Общая печеночная артерия — диаметр 4,5 мм, систолическая скорость кровотока — 97 см/с, диастолическая скорость — 34 см/с, индекс резистентности — 0,65, объемная скорость кровотока 608 мл/мин, после еды соответственно: систолическая — 120 см/с, диастолическая — 41 см/с, индекс резистентности — 0,65, объемная скорость кровотока — 752 мл/мин. Верхняя брыжеечная артерия — диаметр 6 мм, систолическая скорость — 163 см/с, диастолическая — 18, индекс резистентности — 0,89, объемная скорость кровотока 954 мл/мин, после еды соответственно: систолическая скорость 233 см/с, диастолическая — 40 см/с, индекс резистентности — 0,83, объемная скорость кровотока — 1592 мл/мин. Заключение: после пищевой пробы не зарегистрировано снижения индекса резистентности в общей печеночной артерии, незначительное снижение (-0,01) в селезеночной артерии.

Примечание: низкие значения индекса резистентности свидетельствуют о высокой конечной диастолической скорости кровотока в сосудах с низким периферическим сопротивлением. В норме натощак чревный ствол и его висцеральные ветви, в том числе общая печеночная и селезеночная артерии, имеют более низкое периферическое сопротивление, а верхняя брыжеечная — более высокое сопротивление. После еды за счет перераспределения крови из депо (из конечностей) происходит возрастание кровотока в чревном стволе и его ветвях и верхней брыжеечной артерии, при этом отмечается снижение периферического сопротивления в сосудах, более выраженное возрастание конечной диастолической скорости в отличие от пиковой систолической, вследствие чего происходит снижение индекса резистентности. По степени снижения индекса резистентности можно судить о степени снижения периферического сопротивления, которое регулируется вегетативной нервной системой. При дисфункции вегетативной нервной системы, в частности, при повышении активности ее симпатического отдела, в сосудах чревного ствола и верхней брыжеечной артерии повышено периферическое сопротивление, отражением этих процессов являются высокие показатели индекса резистентности натощак или отсутствует снижение индекса резистентности после пищевой пробы. Отсутствие снижения индекса резистентности после пищевой пробы у нашей пациентки свидетельствовало о преобладании тонуса симпатического отдела вегетативной нервной системы органов пищеварения.

Ирригоскопия. Сигмовидная кишка удлинена, извита. Поперечно-ободочная провисает в гипогастральную область. Заключение: долихосигма, трансверзоптоз 2-й степени.

Пациентке выставлен диагноз: «Гастропарез, дуоденостаз средней степени тяжести, ассоциированный с дисплазией соединительной ткани. Дисфункция желчного пузыря по гипокинетическому типу. Тревожно-депрессивный синдром. Синдром вегетативной дисфункции: симпатикотония».

Пациентке назначена терапия, включающая как медикаментозные, так и немедикаментозные методы.

  1. Диета.
  2. Лечебная физкультура.
  3. Последовательно с интервалами проведено несколько курсов физиотерапии с использованием методов, стимулирующих моторную функцию органов пищеварения: импульсная магнитотерапия, синусоидальные модулированные токи, диадинамические токи. Указанные методы обладают регулирующим действием на вегетативную нервную систему и используются для нормализации моторной активности органов пищеварения.
  4. Лечение у психотерапевта (немедикаментозные методы лечения).
  5. Препараты, стимулирующие моторику желудка и двенадцатиперстной кишки (прокинетики: итоприд (Ганатон) 10 мг × 3 раза в день на протяжении 3 месяцев, затем агонист опиоидных рецепторов (регулятор моторики) — тримебутин (Тримедат) 200 мг × 3 раза в день на протяжении 3 месяцев).
  6. Препараты урсодеоксихолевой кислоты (УДХК) (Урсосан 500 мг 1 раз в день на ночь на протяжении 3 месяцев).

На фоне проведенной терапии отмечена положительная динамика: нормализовалась моторика желудка, психический статус пациентки, купировались проявления вегетативной дисфункции.

Комментарии. Гастропарез — нарушение моторики желудка, характеризующееся замедленным его опорожнением в отсутствии причин механической обструкции. Распространенность гастропареза в популяции около 4% [5]. Среди основных причин указываются: сахарный диабет, оперативные вмешательства, сопровождающиеся ваготомией [5]. Возможно развитие гастропареза на фоне болезни Паркинсона, гипотиреоза, коллагенозов (системной склеродермии), хронической почечной недостаточности, циррозов печени, кишечной псевдообструкции, следует исключить гастропарез как следствие медикаментозной терапии. На долю идиопатического гастропареза приходится около 36% случаев, диагноз ставят чаще женщинам молодого возраста [5].

В настоящее время доказано, что в основе развития гастропареза лежат расстройства двигательной функции желудка [3]. В норме моторная функция желудка определяется сложными механизмами и различается в разных отделах этого органа. Проксимальные отделы и дно желудка обладают тонической активностью, благодаря которой в желудке поддерживается постоянное давление. Дистальному отделу желудка свойственна перистальтическая активность (3 волны в 1 мин), ответственная за смешивание, измельчение и транспорт пищи через привратник в двенадцатиперстную кишку (ДПК). Привратник периодически закрывается и открывается, и перистальтическая желудочная волна способствует продвижению желудочного содержимого в луковицу ДПК благодаря градиенту давления. В норме давление в желудке выше, чем в ДПК. Желудочная перистальтическая волна запускает перистальтику ДПК (14–15 волн в 1 мин).

Эта так называемая антродуоденальная координация играет важную роль в опорожнении желудка. Моторные нарушения желудка могут проявляться в виде нарушений ритма перистальтики желудка (по типу тахигастрии, брадигастрии, смешанной дисритмии) или в виде ослабления моторики антрального отдела желудка с последующим расширением и гастропарезом, а также нарушений антродуоденальной координации (Римские критерии, III Консенсус, 2006 г.). По данным литературы замедление эвакуации из желудка и ослабление моторики антрального отдела нередко ассоциируется с нарушениями моторики двенадцатиперстной кишки: изменениями нормальной периодичности появления в двенадцатиперстной кишке межпищеварительного моторного комплекса с отсутствием III фазы или даже ее ретроградным распространением, появлением нерегулярных эпизодов тонических и фазовых сокращений. Указанные моторно-тонические расстройства лежат в основе появления симптомов диспепсии. Клинические проявления гастростаза: тошнота, рвота, вздутие живота, ранее насыщение, абдоминальная боль, похудание или увеличение массы тела.

Различают три степени тяжести гастростаза: легкая (симптомы легко купируются, трофологический статус поддерживается соблюдением обычной диеты или незначительными ограничениями; средняя (симптомы контролируются, трофологический статус поддерживается модификацией диеты и образа жизни, госпитализация требуется редко); тяжелая (рефрактерные симптомы, невозможность поддержания трофологического статуса при пероральном питании, частые госпитализации) [5, 6].

В механизме моторных расстройств пищеварительного тракта ведущая роль принадлежит следующим нарушениям [2–4]. Первое — изменения на уровне миоцита (нарушение чувствительности и структуры рецепторного аппарата или биоэлектрических свойств самой мышечной клетки), являющиеся морфологической основой органической патологии ЖКТ. Вторая причина моторных расстройств пищеварительного тракта — нарушения нервной регуляции, дисбаланс вегетативной нервной системы, нейромедиаторов, нейропептидов и гастроинтестинальных гормонов. Доказана роль в развитии гастропареза гормонов мотилина, грелина, гипергликемии. Причинами нарушений гастродуоденальной моторики (гастропареза) может быть развитие автономной нейропатии (при сахарном диабете), а также дисфункция вегетативной нервной системы (преимущественно ее симпатического отдела) на фоне нарушений психической сферы.

Именно психопатологические синдромы с нарушением вегетативной регуляции органов пищеварения, как правило, лежат в основе развития гастропареза у молодых женщин [5, 6]. Внешние психогенные факторы выполняют роль триггера. Симпатический и парасимпатический отделы нервной системы широко представлены в коре головного мозга и регулируются высшими центрами нервной деятельности. В зависимости от исходного вегетативного тонуса роль «первой скрипки» отдается одному из этих отделов. Симпатическая нервная система контролирует реакцию организма на воздействие физического и эмоционального стресса. При длительном воздействии внешнего агрессивного фактора симпатическая нервная система постоянно находится на определенном уровне активности и запускает процессы, связанные с расходом энергии. Если уровень активности симпатической нервной системы длительно остается высоким, ответная реакция парасимпатической нервной системы (реакция релаксации) не включается. Хроническая активизация симпатической нервной системы может стать причиной возникновения так называемой аллостатической нагрузки с последующим срывом регуляторных систем.

При дисплазии соединительной ткани синдром вегетативной дисфункции наблюдается по данным различных исследователей в 45–89% случаев [1]. Нарушения вегетативной регуляции при дисплазии соединительной ткани носят системный характер и проявляются метаболическими, секреторными, гемодинамическими и моторными расстройствами [1]. Среди пациентов с дисплазией соединительной ткани имеются лица как с преобладанием тонуса парасимпатического, так и с преобладанием тонуса симпатического отдела вегетативной нервной системы, однако преобладают пациенты с симпатикотонией [1]. Нарушения вегетативной регуляции при дисплазии соединительной ткани, как правило, протекают ассоциированно с психопатологическими расстройствами (неврастенией, тревожно-фобическими расстройствами).

Выраженность клинической симптоматики напрямую коррелирует с количеством фенотипических признаков «слабости» соединительной ткани со стороны других систем органов, выраженностью морфологических изменений соединительной ткани. При наличии этих расстройств увеличивается частота выявления и тяжесть синдрома вегетативной дистонии, а также частота обнаружения гиперсимпатикотонии. По мнению многих авторов, именно психопатологические расстройства у этих лиц являются первичными, а симптомы вегетативной дистонии — вторичные, возникающие в ответ на внешние психотравмирующие факторы.

Лечение. Важное значение имеют диетические рекомендации: пища должна усиливать гастродуоденальную моторику или, по крайней мере, не тормозить ее. Рекомендуется ограничение в рационе жиров, пищевых волокон, исключение углеводсодержащих напитков. Рекомендуется прием жидкости во время еды, после еды — ходить 1–2 часа, если указанные меры неэффективны, рекомендуется прием жидкой пищи.

Противорвотные средства: фенотиазины, 5-НТ 3-антагонисты (ондансетрон, гранисетрон), антигистаминные, трициклические антидепрессанты, канабиноиды, бензодиазепины, антагонисты нейрокининовых рецепторов, глюкокортикостероиды, имбирь, акупунктура.

Лечение вегетативной дисфункции чрезвычайно сложно, но важным элементом комплексной терапии у пациентов с гастропарезом являются:

Водные процедуры. Рекомендуются: плавание, циркулярный душ, сауна, лечебные ванны.

Физиотерапевтическое лечение (при назначении электропроцедур следует исключить противопоказания со стороны сердечно-сосудистой системы): импульсная магнитотерапия, диадинамические токи, синусоидальные модулированные токи.

Массаж по зонам позвоночника и шейно-воротниковой области.

Традиционно для стимуляции перистальтики желудка используются препараты, непосредственно или опосредованно усиливающие действие парасимпатической нервной системы: агонисты парасимпатических и дофаминовых рецепторов, агонисты 5-HT 4 и антагонисты 5-HT 3 рецепторов, препараты, взаимодействующие с k- и d-опиатными рецепторами [7–14]. Рецепторный аппарат мышечных клеток различных отделов пищеварительного тракта неоднороден, одни рецепторы равномерно распределены в ЖКТ от пищевода до ануса — серотониновые и опиатные, другие расположены локально, например, дофаминовые, которые сосредоточены в нижней части пищевода, желудке и проксимальных отделах двенадцатиперстной кишки [7, 8]. В силу указанных особенностей при лечении гастропареза используются лекарственные препараты, взаимодействующие с различными рецепторами и оказывающими стимулирующее действие на моторику желудка.

К препаратам с доказанным прокинетическим действием на верхний этаж ЖКТ относят метоклопрамид, домперидон и итоприд. Метоклопрамид по химической структуре близок к нейролептикам. Давно известно, что нейролептики уменьшают тошноту и рвоту, блокируя центральные дофаминовые (D2) рецепторы [10, 12, 14]. Механизм действия метоклопрамида основывается не только на блокаде центральных и периферических дофаминергических рецепторов, но и является стимулятором высвобождения ацетилхолина из постганглионарных нервных окончаний, обладает свойствами агониста 5-НТ 4 и антагониста 5-НТ 3 рецепторов. Препарат снижает двигательную активность пищевода, повышает тонус нижнего пищеводного сфинктера, улучшает эвакуацию из желудка за счет возрастания тонуса тела желудка и повышения фазовой активности антрального отдела желудка. Одновременно происходит расслабление верхних отделов тонкой кишки, предотвращается дуоденогастральный рефлекс и ускоряется транзит по тонкой кишке. Биодоступность препарата 30%. Выраженные побочные эффекты метоклопрамида ограничивают его широкое применение. Метоклопрамид проникает через гематоэнцефалический барьер и вызывает сонливость, заторможенность, галакторею, гиперпролактинемию, гинекомастию.

В качестве прокинетического средства может использоваться эритромицин [11, 14]. Препарат вызывает высокоамплитудные пропульсивные сокращения желудка, которые буквально сметают плотное содержимое, включая неперевариваемые вещества из желудка (подобный эффект наблюдается также у азитромицина). Эритромицин также стимулирует сократимость дна желудка или, по крайней мере, ингибирует аккомодационное растяжение проксимальной части желудка после приема пищи [7–9]. Наличие побочных эффектов эритромицина, включающих гастроинтестинальную токсичность, ототоксичность, псевдомембранозный колит и возникновение резистентных бактериальных штаммов, ограничивает его широкое применение. Разработка аналогов эритромицина, не обладающих антибиотическим эффектом, которая проводится в настоящее время, является многообещающей для лечения в будущем.

Домперидон — антагонисты допаминовых рецепторов обладают, аналогично метоклопрамиду и некоторым нейролептикам, прокинетическими эффектами. В отличие от метоклопрамида не проникает через гематоэнцефалический барьер и редко сопровождается экстрапирамидными побочными эффектами, свойственными метоклопрамиду. Препарат увеличивает продолжительность антральных и дуоденальных сокращений, ускоряет опорожнение желудка — выход твердых фракций у больных, у которых этот процесс был замедлен, повышает давление нижнего отдела пищевода, предотвращая гастроэзофагеальные рефлюксы. Биодоступность препарата 30%.

Прокинетиком с комбинированным механизмом действия является препарат итоприд. Препарат усиливает пропульсивную моторику желудка и ускоряет его опорожнение, оказывает противорвотный эффект, который реализуется благодаря взаимодействию с D2 хеморецепторами триггерной зоны. Итоприд является одновременно антагонистом дофаминовых рецепторов и блокатором ацетилхолинэстеразы. Препарат активирует освобождение ацетилхолина и препятствует его деградации. Биодоступность препарата составляет 60%. Препарат обладает минимальной способностью проникать через гематоэнцефалический барьер в центральную нервную систему, включая головной и спинной мозг. Терапия прокинетиками показана в стандартной дозе (10 мг) 3 раза в день на протяжении 2–3 месяцев.

Одним из новых перспективных прокинетиков является тримебутин (Тримедат). Его влияние на моторику ЖКТ, а также обезболивающее и противовоспалительное действие обусловлены неспецифическим действием этого препарата на все классы периферических опиатных рецепторов — µ, κ и δ. Тримедат оказывает стимулирующее действие при гипокинетических состояниях гладкой мускулатуры ЖКТ и спазмолитическое — при гиперкинетических. В экспериментальных и клинических исследованиях показано модулирующее влияние тримебутина на моторную функцию ЖКТ, которое проявляется в его нормализующих эффектах как при гипо-, так и при гиперкинетических нарушениях моторики на всех уровнях ЖКТ. Тримедат действует на всем протяжении ЖКТ, способствует опорожнению желудка и усилению перистальтики кишечника.

Тримебутин восстанавливает нормальную физиологическую активность мускулатуры кишечника при различных заболеваниях ЖКТ, связанных с нарушениями моторики. Установлено, что тримебутин может оказывать выраженное обезболивающее действие, способен устранять симптомы тяжести, вздутия, болей в животе, восстанавливать моторику кишечника как в случае диареи, так и при запорах. После приема внутрь Тримедат быстро всасывается из ЖКТ, максимальная концентрация в плазме крови достигается через 1–2 часа. Тримебутин не проникает через гематоэнцефалический барьер. Модулирующее влияние тримебутина на моторику ЖКТ и его обезболивающий эффект позволяют использовать препарат Тримедат при различных функциональных нарушениях ЖКТ как при терапевтической, так и при хирургической патологии. Препарат взрослым и детям с 12 лет назначается по 100–200 мг 3 раза в сутки, детям 3–5 лет — 25 мг 3 раза в день, 5–12 лет — 50 мг 3 раза в день, продолжительность лечения — до 3 месяцев.

УДХК представляет собой третичную желчную кислоту, особенностью строения которой является то, что гидроксильная группа атома С 7 находится в положении бета, которая определяет гидрофильность УДХК и отсутствие у нее токсических свойств. В желчи человека УДХК содержится в следовых количествах 0,5–1%. Однако при приеме per os происходит вытеснение пула токсичных гидрофобных желчных кислот в результате конкурентного захвата рецепторами в подвздошной кишке и стимуляция экзоцитоза в гепатоцитах путем активации Са-зависимой протеинкиназы А, что ведет к снижению концентрации гидрофобных желчных кислот в желчи, обусловливая холеретический эффект. Обоснованным является применение препаратов УДХК при замедлении моторики и кишечника. При наличии дуоденогастральных рефлюксов показана терапия препаратами УДХК (Урсосан, Урсофальк) в дозе 250 мг на ночь в течение 3 месяцев.

Заключение: в представленном клиническом наблюдении развитие гастростаза у нашей пациентки, по-видимому, связано с психической травмой, фоном послужило наличие дисплазии соединительной ткани с синдром вегетативной дисфункции (симпатикотония).

Синдром вегетативной дистонии проявлялся психовегетативными симптомами с эпизодами панических атак (вегетативных кризов) и висцеральной периферической полиневропатией с нарушениями сердечного ритма (тахикардией), похуданием, нарушением моторики желудка и двенадцатиперстной кишки. Исходный высокий тонус симпатического отдела вегетативной нервной системы был зарегистрирован по результатам кардиоинтервалографии при регистрации вариабельности сердечного ритма. Ультразвуковые допплеровские методы на основе регистрации индекса резистентности подтвердили нарушения вегетативной регуляции пищевапрительного тракта.

Несомненную роль в развитии гастропареза сыграло наличие у пациентки дисплазии соединительной ткани. Синдром вегетативной дистонии с высоким исходным тонусом симпатической нервной системы и гастроптоз, обусловленный дисплазией соединительной ткани, по-видимому, способствовали манифестации заболевания, являясь «благоприятным» фоном для нарушений моторики желудка и двенадцатиперстной кишки.

Комплексная терапия, направленная на восстановление моторики желудка, двенадцатиперстной кишки, вегетативного тонуса, в комплексе с психотерапевтическими методами лечения позволили купировать проявления вегетативной дистонии, нормализовать моторику желудка и двенадцатиперстной кишки.


Подготовлено Екатериной Кавериной
Источник -lvrach.ru



В настоящее время общепризнано, что нарушения в обмене холестерина (ХС) играют определенную роль в развитии желчно-каменной болезни (ЖКБ) и холестероза желчного пузыря (ХЖП). Поэтому основная задача, стоящая перед клиницистами при консервативной терапии этих заболеваний, — коррекция липидных нарушений.

Препараты урсодезоксихолевой кислоты (УДХК) — Урсофальк — заняли достойное место в лечении как ЖКБ, так и ХЖП и с успехом применяются во всем мире. Они позволяют проводить коррекцию липидных нарушений, выявляемых в полости (желчи) и в стенке желчного пузыря (ЖП). Механизм действия этих препаратов направлен на изменение процентного соотношения гидрофильных и гидрофобных желчных кислот (ЖК) в полости ЖП, увеличение соотношения ЖК/ХС, следствием чего является улучшение процессов солюбилизации ХС в желчи, снижение их абсорбции в стенке ЖП [2, 8].

Однако препараты УДХК не влияют на уровень ХС крови, так как изменения в спектре липидов крови в процессе лечения остаются, что предопределяет рецидив как ЖКБ, так и ХЖП. Наблюдаемое при этом незначительное (недостоверное) снижение концентрации ХС крови можно объяснить скорее диетотерапией. Рецидив камнеобразования после окончания курса лечения наблюдается в 10–70% случаев [3, 4, 9]. Это объясняется тем фактором, что те метаболические нарушения, которые привели к камнеобразованию, в процессе лечения остаются. С этой целью применяют статины. Их действие основано на ингибировании процессов синтеза ХС в печеночной клетке и ускорении экскреции продуктов его катаболизма с желчью. Поэтому основным недостатком терапии этими препаратами является увеличение трансаминаз в крови и риск камне­образования, формирование холестероза в ЖП, что подтверждено исследованиями и в нашей клинике.

В последние годы в арсенале гастроэнтерологов появились новые препараты — Энтеросан и Гепатосан, которые входят в группу органопрепаратов. Их применяют при заболеваниях печени и диспепсии различного генеза. Клинические наблюдения показали, что эти препараты влияют (снижают) и на показатели спектра липидов крови, улучшая одновременно и процессы пищеварения.

Опыт применения этих препаратов в нашей клинике при включении в комплекс консервативной терапии больным ЖКБ и ХЖП позволяет говорить о выраженном гиполипидемическом действии Энтеросана и Гепатосана. Препарат Энтеросан назначали по 0,6 г (2 таблетки) × 2 раза в сутки за 20 минут до еды (перед завтраком и обедом) в течение двух месяцев. Показанием для включения Энтеросана в комплекс лечения считали увеличение ХС (более 190 мг/дл) и ХС липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) (более 130 мг/дл). Курс лечения продлевали в зависимости от выраженности диспепсии и уровня гиперхолестеринемии до нескольких месяцев (до шести и более). Противопоказания — непереносимость мяса птицы; побочное действие — запоры. Показанием для включения Гепатосана в комплекс лечения было увеличение активности печеночных трансаминаз, изменения в липидном спектре сыворотки крови (увеличение триглицеридов (ТГ) более 150 мг/дл). Препарат назначали по 0,4 г (2 капсулы) × 2 раза в сутки за 20 минут до еды (до завтрака и обеда) в течение двух месяцев, продлевали также в зависимости от выраженности гиперлипидемии. Побочное действие — возможны аллергические реакции.

Обследование выявило нарушения в спектре липидов крови, которые при ЖКБ и ХЖП различаются: у больных ХЖП — увеличением ХС ЛПНП, тогда как при ЖКБ — увеличением и ХС ЛПНП, и ХС липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП).

При ЖКБ изменения в спектре липидов выявляются уже в возрастной подгруппе до 30 лет (34,6 ± 8,4%). После 40 лет процент больных, у которых концентрация ХС выше 190 мг/дл, достигает 70,0 ± 4,0%, после 50 лет — 80,0 ± 3,5% (достоверно увеличены и ТГ за счет ХС ЛПОНП) — рис. 1.

 

Рис. 1. Процентное соотношение больных ЖКБ с нормальными показателями ХС (до 190 мг/дл) и повышенными (более 190 мг/дл) в подгруппах до 30 (а) и до 60 (б) лет

Анализ спектра липидов крови у больных ХЖП в различных возрастных подгруппах свидетельствует о такой же тенденции увеличения показателей концентрации липидов с возрастом, как и в группе ЖКБ: до 30 лет — у 52,6 ± 12,9%, до 50 лет — у 76,5 ± 3,5%, до 60 лет — у 84 ± 2,9% болaьных (рис. 2).

Рис. 2. Процентное соотношение больных ХЖП с нормальными показателями ХС (до 190 мг/дл) и повышенными (более 190 мг/дл) в подгруппах до 30 (а) и до 60 (б) лет
Рис. 2. Процентное соотношение больных ХЖП с нормальными показателями ХС (до 190 мг/дл) и повышенными (более 190 мг/дл) в подгруппах до 30 (а) и до 60 (б) лет

Включение в комплекс лечения больных ЖКБ и ХЖП Энтеросана сопровождалось достоверным снижением уровня ХС крови за счет ХС ЛПНП к концу второго месяца лечения, снижением уровня ТГ (за счет ХС ЛПОНП) — к концу четвертого месяца. Снижение дозы препарата или его отмена приводили к возвращению уровня ХС к первоначальным значениям (в пределах месяца) — рис. 3а.

 

Рис. 3. Динамика показателей концентрации липидов крови у больных ЖКБ в процессе лечения: а) Энтеросаном, б) Гепатосаном

Отмеченное снижение можно объяснить действием Энтеросана, так как лечение только Урсофальком не приводит к снижению ХС крови.

Можно выделить два механизма гиполипидемического действия препарата (рис. 4):

1. Влияние Энтеросана на процесс окисления ХС в ЖК на стадии 7альфа-гидроксилирования:

  • увеличение (умеренное) активности 7альфа-гидроксилазы (основного катализатора окисления ХС в ЖК) в гепатоците;
  • активизация процессов гидроксилирования ХС в ЖК — увеличение пула ЖК в гепатоците;
  • уменьшение пула ХС в гепатоците за счет усиления его окисления в ЖК, следствием чего является снижение синтеза насцентных ЛПОНП, их трансформации в липопротеины промежуточной плотности (ЛППП) в русле крови, а затем и образования ЛПНП из ЛППП, что обусловливает снижение ХС ЛППНП в кровотоке;
  • снижение пула ХС в гепатоците стимулирует: а) экспрессию гена ГМГ-КoА-редуктазы; б) активность апоВ, Е-рецепторов на поверхности мембраны, участвующих в метаболизме ХС;
  • снижение ХС ЛПНП в кровотоке усиливается снижением абсорбции и синтеза ХС в тонкой кишке;
  • усиление процессов обратного транспорта ХС в составе ЛПВП при значительном снижении уровня ХС в кровотоке и неспособности гепатоцита компенсировать потерю ХС, пошедшего на синтез ЖК, т. е. организм восстанавливает уровень ХС в кровотоке за счет ХС периферических клеток, а не печени.

2. Влияние Энтеросана на кишечный пул ХС:

  • энтеросорбция ХС в кишке (энтеросорбтивная способность Энтеро­сана) и выведение его из организма;
  • активная абсорбция ЖК в кишке, приводящая к уменьшению кишечного пула ХС, т. к. синтез ХС в тонкой кишке регулируется исключительно концентрацией ЖК [6].

При снижении клеточного пула ХС гепатоцит пытается получить готовый ХС извне (из кровотока), стимулируя активность процессов обратного транспорта ХС в составе ЛПВП и активность клеточных рецепторов.

Включение в комплекс лечения препарата Гепатосана сопровождается также достоверным снижением уровня ХС крови (за счет ХС ЛПНП) и ТГ (за счет ХС ЛПОНП) к концу второго месяца лечения. Снижение дозы препарата или его отмена приводят к возвращению уровня ХС к первоначальным значениям (в пределах месяца) — рис. 3б.

Сравнительная оценка гиполипидемической эффективности препаратов Энтеросана и Гепатосана показала большую эффективность при включении в лечение Гепатосана. Снижения показателей концентрации липидов, особенно ТГ и ХС ЛПОНП, при назначении Гепатосана были достоверно значительнее, чем при лечении Энтеросаном (рис. 4).

В основе механизма действия Гепатосана лежит также его влияние на процесс окисления ХС в ЖК на стадии 7альфа-гидроксилирования (рис. 5), однако это действие выражено значительно сильнее, чем у Энтеросана [1].

Происходит:

  • увеличение активности 7альфа-гидроксилазы, активизация процессов гидроксилирования ХС в ЖК, увеличение пула ЖК в гепатоците, в ЖП, в энтерогепатической циркуляции;
  • расход ХС на синтез ЖК обусловливает снижение его окисления в ХС ЛПОНП в гепатоците, что, в конечном итоге, приводит к снижению ХС ЛПНП в кровотоке;
  • снижение пула ХС в гепатоците усиливает экспрессию гена ГМГ-КoА-редуктазы — ключевого фермента синтеза ХС на стадии восстановления ГМГ-КoА в мевалоновую кислоту;
  • восполнение ХС в гепатоците происходит за счет усиления синтеза ХС и активизации апоВ, Е-рецепторов.

Показательно, что активность этих двух энзимов (7альфа-гидрокислазы и ГМГ-КoА-редуктазы) изменяется параллельно, и так как большая часть синтезированного ХС (75%) идет на образование ЖК, то часто бывает трудно определить, связано ли угнетение их образования с подавлением ГМГ-КoА-редуктазы или 7альфа-гидроксилазы [5].

В комплекс лечения больных ЖКБ и ХЖП целесообразно также включать препарат Эссенциале форте Н, который входит в группу гепатопротекторов. Название препарата обусловлено наличием в их составе эссенциальных (незаменимых) фосфолипидов (ФЛ), содержащих ненасыщенные жирные кислоты (олеиновую и линолевую).

Эссенциальные ФЛ стимулируют многие биохимические процессы в печени. Витамины, включенные в состав препарата (моногидрат тиамина, рибофлавин, гидрохлорид пиридоксина, цианокобаломин, никотинамид, ацетат токоферола), выполняют функцию коферментов в этих биохимических процессах.

Мембраностабилизирующее действие ФЛ обусловлено их участием в формировании двойного липидного слоя в мембранах клеток. Оптимальное соотношение насыщенных жирнокислотных цепей ФЛ, имеющих плотную, ригидную конфигурацию, и ненасыщенных, обладающих большой свободой колебательных движений, создает «текучесть» мембран (состояние жидкокристаллического равновесия), обеспечивающую оптимальное функционирование клетки. Снижение жидкостности поверхностного монослоя (при увеличении насыщенных жирных кислот) создает менее благоприятные условия для акцепции ХС частицами ЛПВП с поверхности периферических мембран и обратного транспорта ХС, что приводит к накоплению ХС в тканях и снижению ХС ЛПВП в кровотоке. Снижение при этом активности мембраносвязанных ферментов, обеспечивающих нормальные процессы окислительного фосфорилирования, усиливает эти процессы.

Фосфолипиды входят в компоненты мембран и структурных элементов клеток, в частности митохондрий. Повреждение митохондрий наблюдается при многих заболеваниях печени, однако особенно необходимо отметить сте- атоз — нарушение метаболизма липидов, приводящее к их внутриклеточному накоплению, преимущественно в виде ТГ. Стеатоз печени рассматривают как вторичное нарушение метаболизма липидов, развивающееся при многих заболеваниях (ожирение, алкоголизм, сахарный диабет, хронические заболевания желудочно-кишечного тракта, ЖП в том числе).

Микровезикулярный стеатоз, наиболее неблагоприятная форма стеатоза, сопровождается повреждением митохондрий, обусловливающим нарушение обмена веществ в клетке (в том числе метаболизма ХС, приводящего к его избыточному накоплению), что не только усугубляет течение стеатоза, но и гиперлипидемии.

Антиоксидантная активность ФЛ является важным фактором уменьшения проявлений окислительной модификации липидов в организме (в тканях и кровотоке). Окисление является распространенным биологическим процессом и приводит к появлению модифицированных ЛПНП, накапливающихся в клетке с образованием пенистых клеток и формированием холестероза.

Комплексная терапия больных ЖКБ, ХЖП должна быть направлена на коррекцию липидных нарушений, возникающих на разных уровнях катаболизма ХС в организме:

  • солюбилизации ХС в полости ЖП (Урсофальк, Гепатосан, Энтеросан);
  • абсорбции ХС слизистой оболочкой ЖП (Урсофальк);
  • желчегенеза в гепатоците — Гепато­сан, Энтеросан, Эссенциале форте Н;
  • энтеросорбции ХС в кишке (Энтеро­сан);
  • синтеза ХС в кишке (пул ЖК);
  • концентрации липидов в кровотоке (Энтеросан, Гепатосан, Эссенциале).

Таким образом, включение препаратов Энтеросана и Гепатосана в комплекс консервативной терапии больных ЖКБ и ХЖП патогенетически обосновано. В комплексе с Урсофальком, который нормализует коллоидную стабильность желчи и снижает транспорт ХС в стенку ЖП, они являются факторами коррекции липидных нарушений этих заболеваниях. Механизм гиполипидемического действия обусловлен активизацией Гепатосана (выраженной) и Энтеросана (умеренной) энзима 7альфа-гидроксилазы, обусловливающей усиление желчегенеза в гепатоците и снижение (вследствие этого) синтеза насцентных ЛПОНП и их трансформации в ЛПНП, энтеросорбцией ХС и снижением кишечного пула ХС (Энтеросан).

Включение препарата Эссенциале в комплекс лечения больных с хроническими заболеваниями ЖП позволяет нормализовать обмен липидов на клеточном уровне.


Подготовлено Екатериной Кавериной
Источник -lvrach.ru



Желчнокаменная болезнь (ЖКБ) — многофакторное и многостадийное заболевание гепатобилиарной системы, характеризующееся нарушением обмена холестерина и билирубина с образованием камней в желчном пузыре и желчных протоках.

Желчнокаменная болезнь является одним из наиболее распространенных заболеваний человека, занимает третье место после сердечно-сосудистых заболеваний и сахарного диабета. По данным VI Всемирного конгресса гастроэнтерологов, 10% населения земного шара страдает желчнокаменной болезнью. В развитых странах частота заболевания составляет 10–15% и увеличивается в два раза за каждое десятилетие. В России распространенность заболевания достигает 12%. Наибольшая заболеваемость 71,1% приходится на возраст 40–59 лет. Отмечается «омоложение» желчнокаменной болезни, увеличение заболеваемости в детском возрасте и среди мужского населения. Женщины страдают этим заболеванием в 3–4 раза чаще мужчин. После 70 лет половые различия в заболеваемости исчезают, заболеваемость постепенно увеличивается и достигает 30–40%.

С увеличением частоты холелитиаза растет число больных острым холециститом и осложненными формами ЖКБ.

В связи с высокой распространенностью ЖКБ и тенденцией к ее росту увеличивается количество операций по поводу холелитиаза, поэтому холецистэктомия в настоящее время по числу операций вышла на второе место в мире после аппендэктомии. Например, в США холецистэктомия является самой частой операцией, которая выполняется ежегодно более 500 тыс. пациентам. В России холецист­эктомия производится более 110 тыс. больных. Поэтому проблема диагностики и лечения ЖКБ приобрела не только медицинское, но и важное социально-экономическое значение.

Факторы риска

1. Женский пол:

  • частые беременности и роды, приводящие к изменению гормонального фона, повышению уровня эстрогенов, снижению уровня желчных кислот, нарушению эвакуаторной функции желчного пузыря и образованию желчного сладжа;
  • пероральная контрацепция и заместительная терапия эстрогенами.

2. Возраст:

  • повышение содержания холестерина в желчи;
  • снижение обменных процессов, сократительной функции желчного пузыря.

3. Наследственность.

4. Избыточная масса тела:

  • ожирение приводит к повышению синтеза и экскреции холестерина;
  • низкокалорийная диета с целью похудания сопровождается образованием замазкообразной желчи и конкрементов;
  • шунтирующие операции по поводу ожирения увеличивают вероятность холелитиаза.

5. Гиподинамия.

6. Питание:

  • употребление пищи с высоким содержанием холестерина;
  • увеличение потребления жиров, рафинированных углеводов;
  • несбалансированное питание, беспорядочный режим питания;
  • длительное парантеральное питание;
  • голодание, быстрое похудание.

7. Длительное применение эстрогенов, клофибрата, октреотида, цефтриаксона.

8. Сахарный диабет, цирроз печени, болезнь Крона.

Классификация желчнокаменной болезни и хронического калькулезного холецистита

I. По стадии заболевания:

  • бессимптомная;
  • симптоматическая без осложнений;
  • симптоматическая с осложнениями ЖКБ.

II. По клиническим формам:

  • латентная (камненосительство);
  • желчная колика;
  • хронический калькулезный холецистит:
    • хронический рецидивирующий холецистит;
    • хронический резидуальный холецистит;
    • первично-хронический холецистит;
  • cтенокардитическая форма, синдром Сейнта.

Латентная форма ЖКБ, или камненосительство, характеризуется наличием конкрементов в желчном пузыре и отсутствием клинической картины заболевания. Около 60% больных с камнями в желчном пузыре и 10% в общем желчном протоке в течение нескольких лет не предъявляют существенных жалоб. У 30–50% из них в короткий период времени 1–5 лет появляются клинические проявления хронического калькулезного холецистита и развиваются серьезные осложнения.

Желчная колика — наиболее частое первое клиническое проявление ЖКБ и хронического калькулезного холецистита, характеризуется внезапно возникающими, периодически повторяющимися резкими, интенсивными, сначала кратковременными болевыми приступами печеночной колики. Приступ может провоцироваться погрешностью в диете, физической нагрузкой, появляться без видимых причин.

ЖКБ и хронический калькулезный холецистит неотделимы друг от друга. Хронический калькулезный холецистит является основной клинической формой ЖКБ. После первых приступов желчной колики, которые рецидивируют с частотой 35–50% в год, с каждым разом становятся тяжелее и продолжительнее, можно уже говорить о хроническом калькулезном холецистите, с которым больные обращаются к врачам поликлиники.

Хронический калькулезный холецистит — хроническое воспалительное заболевание желчного пузыря на фоне холелитиаза, сочетающееся с моторно-тоническими функциональными нарушениями желчевыделительной системы, характеризующееся вовлечением в патологический процесс соседних органов и развитием осложнений.

Первично-хронический холецистит выделяется на основании концепции формирования желчных камней вторично в желчном пузыре на фоне развития в нем инфекции и хронического воспаления. Однако основным путем развития хронического калькулезного холецистита является присоединение инфекции и развитие хронического воспаления при имеющемся холелитиазе. При этой форме болевой симптом редкий и не выраженный. Преобладают жалобы на диспептические расстройства: чувство тяжести в эпигастрии и правом подреберье, метеоризм, неустойчивый стул, изжога, горечь во рту, возникающие периодически или постоянно, после употребления обильной, жирной, острой, жареной пищи, алкоголя. При пальпации удается обнаружить незначительную болезненность в эпигастрии и правом подреберье, точке желчного пузыря.

Хронический рецидивирующий холецистит — основная клиническая форма, которая характеризуется периодами обострения и ремиссии, частыми повторными приступами острых болей в правом подреберье и эпигастрии, сопровождающихся характерными признаками воспаления желчного пузыря. Клиника обострения напоминает клинику острого холецистита, поэтому каждый рецидив заболевания должен рассматриваться как острый калькулезный холецистит, требующий активного лечения и госпитализации в хирургический стационар.

Хронический резидуальный холецистит. При этой форме после купирования приступа острого калькулезного холецистита, нормализации температуры тела сохраняется болевой синдром и пальпаторная болезненность в области проекции желчного пузыря, полного благополучия между приступами пациенты не отмечают, возможно, из-за развития осложнений.

Стенокардитическая форма — холецистокардиальный синдром (С. П. Бот­кин), при котором боли распространяются на область сердца, провоцируя приступ стенокардии. После холецистэктомии приступы стенокардии исчезают.

Синдром Сейнта — сочетание хронического калькулезного холецистита с диафрагмальной грыжей и дивертикулезом толстой кишки генетической природы.

Клинические варианты проявления хронического калькулезного холецистита

Торпидная форма:

  • отсутствие болевых приступов желчной колики, тупые, ноющие боли в правом подреберье, диспептические явления;
  • редкие (1 раз в несколько лет) и быстро купирующиеся болевые приступы, длительные периоды ремиссии, отсутствие жалоб между приступами.

Болевая приступообразная форма:

  • нечастые (1–3 раза в год), непродолжительные (не более 30–40 мин), легко купируемые болевые приступы. Отмечаются постоянные, умеренные боли и диспептические явления в межприступном периоде;
  • частые (1–2 раза в месяц), быстро купирующиеся, частые, продолжительные, трудно купирующиеся приступы, которые сопровождаются вегетативными реакциями. В межприступном периоде сохраняются боли в правом подреберье и диспептические расстройства;
  • частые, продолжительные, длящиеся часами болевые приступы, с короткими периодами ремиссии, сопровождаются ознобом, лихорадкой, желтухой.

Осложнения:

1) отключенный желчный пузырь;
2) перихолецистит;
3) сморщенный желчный пузырь;
4) водянка желчного пузыря;
5) холедохолитиаз, механическая желтуха;
6) холангит;
7) папиллит, стеноз большого дуоденального сосочка;
8) желчные свищи, кишечная непроходимость;
9) билиарный панкреатит;
10) билиарный гепатит, цирроз печени;
11) острый холецистит:
– эмпиема желчного пузыря;
– околопузырный инфильтрат;
– околопузырный абсцесс;
– перфорация желчного пузыря, перитонит.

Клиническая картина

  • Боль:

    1) периодическая разной продолжительности или постоянная тупая, ноющая, неинтенсивная боль, чувство тяжести, дискомфорта в правом подреберье, не связанные с приемом пищи;
    2) боль и ощущение дискомфорта в правом подреберье, различной интенсивности и продолжительности, связанные с приемом пищи;
    3) приступ желчной колики:

    • острая, интенсивная, нетерпимая, жгучая, распирающая, сжимающая, схваткообразная боль в эпигастрии и правом подреберье, заставляющая больного метаться в кровати, продолжительностью от 15 мин до 5 ч, достигая максимума в течение 20–30 мин;
    • иррадиирует в правое плечо, надплечье, правую половину шеи, правую лопатку, спину, правую половину грудной клетки, иногда носит опоясывающий характер;
    • появляется внезапно, поздно вечером или ночью, после погрешности в диете, физического и эмоционального напряжения, у женщин часто связана с менструальным циклом;
    • вначале при движении больного интенсивность боли не меняется, но если приступ не купируется в течение 10–12 ч, развивается острое воспаление стенки желчного пузыря, клиника острого холецистита, боль приобретает постоянный характер, усиливается при изменении положения тела;
    • боли рецидивируют.
  • Лихорадка с повышением температуры тела не выше 38 °C, носит нервно-рефлекторный характер, после окончания приступа нормализуется, сопровождается ознобом, холодным липким потом. Сохранение температуры выше 38 °C свидетельствует о развитии осложнений.
  • Рвота. Обильная, не приносящая облегчения, вначале пищей, затем содержимым с примесью желчи, сопровождается тошнотой.
  • Желтуха. Иктеричность склер, кратковременное обесцвечивание кала, потемнение мочи. Обусловлена нарушением проходимости общего желчного протока: конкремент, папиллит, стеноз большого доуденального сосочка (БДС), сдавление увеличенной отечной головкой поджелудочной железы.
  • Диспептические явления часто предшествуют развитию приступа и сохраняются в межприступный период:
    • постоянное или периодическое ощущение горечи во рту;
    • тошнота;
    • изжога;
    • постоянное или периодическое ощущение сухости во рту;
    • отрыжка воздухом или пищей;
    • снижение аппетита;
    • неустойчивый стул со склонностью к запорам;
    • неустойчивый стул со склонностью к поносам;
    • вздутие живота.

Объективные данные (приступ желчной колики)

  • беспокойное поведение больного, бледность кожных покровов, тахикардия, потливость;
  • язык обложен белым налетом, влажный;
  • живот умеренно вздут, может отставать в акте дыхания;
  • пальпаторная болезненность в правом подреберье, возможно умеренное напряжение мышц, может пальпироваться увеличенный желчный пузырь;
  • симптом Ортнера–Грекова — боль при поколачивании ребром ладони по правой реберной дуге;
  • симптом Кера — усиление болезненности при пальпации в правом подреберье;
  • симптом Мерфи — резкая болезненность на вдохе при предварительном введении левой кисти глубоко в правое подреберье;
  • симптом Мюсси–Георгиевского — болезненность при надавливании в правой надключичной области между ножками кивательной мышцы;
  • симптом Захарьина — боль при перкуссии кончиками пальцев в проекции желчного пузыря.

Диагностика

  • Ультразвуковое исследование. Основной неинвазивный метод диагностики. Позволяет выявить конкременты в желчном пузыре в 98%, холедохолитиаз — в 40–70%.
  • Динамическая гепатобилисцинтиграфия — по скорости перемещения радиофармпрепарата по желчным путям в двенадцатиперстную кишку позволяет выявить нарушение функции печени, желчного пузыря, проходимости желчных протоков.
  • Эндоскопическая ретроградная панкреатохолангиография (ЭРПХГ) — метод прямого контрастирования желчных протоков и желчного пузыря, с высокой точностью позволяет установить желчную гипертензию, наличие конкрементов в желчных протоках, сужения терминального отдела.
  • Гастродуоденоскопия — позволяет выявить патологию верхних отделов желудочно-кишечного тракта, осмотреть БДС.
  • Компьютерная томография — в сложных случаях дифференциальной диагностики позволяет установить поражение печени и поджелудочной железы.
  • Эндоскопическая ультрасонография — позволяет выявить мелкие конкременты терминального отдела общего желчного протока, поражение БДС и головки поджелудочной железы.
  • Лабораторные методы исследования — позволяют оценить тяжесть заболевания, контролировать эффективность лечения.

Дифференциальная диагностика

  • острый и хронический бескаменный холецистит, аденомиоматоз, холестероз желчного пузыря;
  • дискинезии желчных путей,
  • хронический панкреатит;
  • хронический гепатит;
  • хронический гастрит, дуоденит, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки;
  • гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь;
  • правосторонняя почечная колика;
  • синдром раздраженной толстой кишки, хронический колит.

Лечение

Консервативное лечение:

  • диета;
  • купирование приступа желчной колики, постоянного или периодического болевого синдрома;
  • купирование диспептических расстройств;
  • экстренная холецистэктомия, плановая холецистэктомия (традиционная, лапароскопическая, мини-лапаротомная);
  • литолитическая терапия;
  • литотрипсия.

Купирование приступа желчной колики, болевого синдрома:

1) голод в течение 1–3 суток, затем диетотерапия — стол № 5, 5 А;

2) спазмолитическая терапия:

  • атропина сульфат 0,1% — 1 мл внутримышечно;
  • платифиллин 0,2% — 2 мл внутримышечно;
  • раствор Но-шпы (дротаверин) 2% — 2–4 мл внутримышечно, внутривенно капельно в физиологическом растворе хлористого натрия, при затянувшемя приступе — до 40–80 мг. После купирования болей и в межприступный период — в таблетках 40–80 мг 3 раза в день;
  • Бускопан (гиасцина бутилбромид) 2% — 2 мл внутримышечно, внутривенно капельно, затем в драже по 10 мг × 3 раза в день;
  • Папаверин 2% — 2 мл внутримышечно, внутривенно капельно, затем в таблетках 50 мг × 3 раза в день;
  • Дюспаталин (мебеверин) в капсулах по 200 мг × 2 раза в день;
  • при тяжелом приступе комбинация двух спазмолитических препаратов с Церукалом (метоклопрамид) и обезболивающими средствами;

3) купирование болевого синдрома:

  • Анальгин 50% — 2 мл внутримышечно;
  • Баралгин 5 мл внутримышечно, внутривенно;
  • Кеторол 1 мл × 2 раза внутримышечно, Кетонал 100 мг × 2 раза внутримышечно, свечи утром и вечером.

Если в течение 5 часов болевой приступ не купируется, больного необходимо госпитализировать в хирургический стационар!

Купирование диспептических расстройств:

  • Омез 20 мг × 2 раза;
  • Мотилиум 20–40 мг × 2 раза;
  • Церукал (метоклопрамид) 2 мл × 2 раза внутримышечно, внутривенно, 10 мг в таблетках × 2 раза;
  • Эссенциале форте Н 2 капсулы × 3 раза в день;
  • Одестон 200–400 мг в таблетках × 3 раза в сутки;
  • Фестал 1–2 драже × 3 раза в день после еды.

При хроническом калькулезном холецистите спазмолитики являются основными лекарственными препаратами выбора для лечения при остром болевом приступе и болях в межприступный период. Они позволяют купировать болевой синдром, восстановить проходимость пузырного протока и нормальный отток желчи в двенадцатиперстную кишку, устранить диспептические нарушения.

Но-шпа относится к классу миотропных спазмолитиков. Механизм действия — ингибирование фосфоди­эстеразы (ФДЭ), которая играет ведущую роль в регуляции тонуса гладкой мускулатуры.

Фармакодинамические эффекты дротаверина лежат в основе патогенетического действия для снятия острого болевого синдрома при длительной фармакотерапии желчнокаменной болезни. Отсутствие антихолинергической активности сказывается на безопасности дротаверина, расширяя круг лиц, которым он может быть назначен, в частности, у детей, у мужчин пожилого возраста с патологией предстательной железы, при сопутствующей патологии и совместно с другими препаратами при одновременном приеме двух и более препаратов.

Лекарственные формы: для парентерального применения — ампулы 2 мл (40 мг) дротаверина, для приема внутрь — 1 таблетка Но-шпы (40 мг дротаверина), 1 таблетка Но-шпы форте (80 мг дротаверина).

Преимущества препарата Но-шпа:

  • быстрая абсорбция и высокая биодоступность, полная элиминация;
  • наличие лекарственной формы Но-шпы как для перорального, так и парентерального введения делает возможным широкое использование препарата в неотложных ситуациях;
  • быстрое начало действия, продолжительный эффект;
  • парентеральное введение дротаверина (Но-шпы) обеспечивает быстрый (в течение 2–4 мин) и выраженный спазмолитический эффект, что особенно важно для купирования острых болей;
  • высокая клиническая эффективность в небольших дозах;
  • проверенная временем безопасность;
  • отсутствие серьезных побочных эффектов за период более 50 лет.

Таким образом, использование препарата Но-шпа (дротаверин) в течение многих лет остается актуальным, вследствие своей эффективности, доступности и невысокой стоимости, наличия как таблетированных, так и инъекционных форм введения, что позволяет использовать препарат в клинических ситуациях разной степени тяжести.


Подготовлено Екатериной Кавериной
Источник -lvrach.ru



Окислительный стресс является одним из основных механизмов развития воспаления поджелудочной железы (ПЖ) при хроническом панкреатите (ХП) вне зависимости от этиологии [3, 10]. Окислительный стресс — это состояние, при котором происходит активация свободнорадикальных процессов на фоне депрессии или недостаточности естественных антиоксидантных систем. Поддерживать перекисное окисление липидов (ПОЛ) на определенном физиологическом уровне помогает система антиоксидантной защиты. В физиологических условиях существует определенное равновесие между этими системами. Снижение активности антиоксидантной защиты или ее несостоятельность способствует повышению активности ПОЛ, что в конечном итоге приводит к мембранопатологическим процессам [12, 19]. Целый ряд экспериментальных исследований свидетельствует о связи окислительного стресса с развитием фиброза в ПЖ [1, 6, 7]. Кроме того, при клиническом исследовании у больных ХП выявлен дефицит антиоксидантов и повышение уровня продуктов ПОЛ в ткани ПЖ [4, 9].

При ХП ключевыми медиаторами запуска воспалительной реакции являются цитокины: IL-1 бета, TNF-альфа, IL-8 и др. Интрапанкреатическое повышение концентрации провоспалительных цитокинов и ростовых факторов способствует активизации окислительного стресса [8]. В том числе TNF-альфа повышает фагоцитарную активность моноцитов, нейтрофилов, их дегрануляцию, увеличивает активность циклооксигеназы с последующим внутриклеточным образованием свободных радикалов и оксида азота [16]. В физиологических условиях оксид азота на клеточном уровне принимает участие в стимуляции секреции ациноцитов ПЖ, выступает в роли физиологического регулятора [18, 11]. При воспалении оксид азота стимулирует вазодилятацию, локальное поражение паренхимы этого органа [21]. При остром панкреатите непосредственная деструкция ткани ПЖ осуществляется активными формами кислорода и оксида азота. Однако данные медиаторы можно рассматривать как третичные, так как их продукция находится под контролем провоспалительных цитокинов [15].

В настоящее время роль оксида азота, его взаимосвязь с показателями окислительного стресса при обострении ХП не совсем ясна и требует изучения.

Стандартная терапия ХП направлена на купирование боли, подавление воспаления ткани ПЖ, снижение интрапанкреатического давления, уменьшение и снятие интоксикации, купирование прогрессирования отечно-интерстициальной стадии панкреатита и создание функционального покоя ПЖ [14, 17, 23, 24].

В стандартную терапию ХП не всегда включаются лекарственные средства, восстанавливающие антиоксидантную активность и устраняющие гипоксию в ПЖ.

Целью исследования явилось сопоставление уровня оксида азота с клинико-лабораторными критериями обострения ХП и показателями окислительного стресса при ХП.

Материалы и методы исследования

Обследовано 129 больных (96 (74,4 ± 3,8%) мужчин и 33 (25,58 ± 3,8%) женщин)) в возрасте от 25 до 65 лет (средний возраст 46,99 ± 9,17 года), страдающих ХП. Больные были распределены на группы с неосложненным течением — 36 (27,9 ± 3,9%), с осложненным течением ХП — 93 (72,1 ± 3,9%) больных. Группа с осложненным течением ХП была разделена на подгруппы с различными осложнениями ХП, а также была выделена группа больных, получивших хирургическое лечение по поводу осложнений ХП.

В исследовании достоверно больше (χ2 = 63,5, р < 0,001) больных с длительностью заболевания до 10 лет. При распределении больных по полу отмечено преобладание больных мужского пола (χ2 = 59,6, р = 0,001). Ведущей этиологической причиной заболевания было злоупотребление алкоголем (χ2 = 99,23, р < 0,001). У 72,1% больных ХП протекал с осложнениями.

Для оценки интенсивности болевого синдрома использовалась десятибалльная аналоговая шкала, предложенная Bonica J. J., 1990 г. [2].

Всем больным ХП в крови определялись метаболиты оксида азота по методу Метельской В. А. (2005). Содержание метаболитов оксида азота в крови здоровых людей составляло 32,5 ± 0,51 мкмоль/л [22].

У 60 больных ХП (16 женщин и 44 пациента мужского пола), средний возраст 47,2 ± 8,56 года, проведено исследование общей антиоксидантной активности (ААО), а также уровня малонового диальдегида (МДА), как показателя выраженности ПОЛ.

Определение общей антиоксидантной активности крови проводилось при помощи стандартного набора реактивов «Антиоксидантный статус» фирмы Randox. Среднее значение ААО в крови здоровых людей составляло 1,55 ± 0,13 ммоль/л. Определение МДА исследовалось по методу Андреевой Л. И. (1988). [13]. Среднее значение МДА в крови здоровых людей составляло 10,7 ± 0,8 нмоль/мл.

Результаты исследования и их обсуждение

Болевой синдром является одним из ведущих клинических симптомов обострения ХП. Из 129 обследованных больных обострение ХП у 89 (68,99%) характеризовалось усилением болевого синдрома, у оставшихся 40 (31%), ведущими жалобами были диспепсические расстройства: тошнота, метеоризм, кашицеобразный стул (от 3 до 5 раз в сутки). Интенсивность болевого синдрома, по 10?балльной аналоговой шкале, колебалась от 4,2 ± 0,3 балла у больных с неосложненным панкреатитом, до 7,9 ± 0,2 балла у больных с панкреатической гипертензией, у больных с кальцинозом ПЖ — 8,1 ± 0,3 балла.

Уровни общепринятых лабораторных показателей обострения панкреатита: лейкоцитов, СОЭ, амилазы (соответственно: 7,67 ± 2,28 × 103/мм3, 16,81 ± 5,12 мм/ч, 76,69 ± 14,8 Ед/л) достоверно (р > 0,05) не отличались от нормы. Не выявлено зависимостей между интенсивностью болевого синдрома и уровнями выше отмеченных лабораторных показателей.

В связи с низкой чувствительностью лабораторных, функциональных тестов и инструментальных методов визуализации ПЖ, остается актуальным поиск новых критериев диагностики обострения ХП. Поэтому было проведено исследование оксида азота в крови, как дополнительного критерия обострения ХП.

При сравнении уровня оксида азота у больных ХП со значениями контроля, выявлено его достоверное повышение (t = 9,34, p = 0,001). При анализе уровня оксида азота в зависимости от возраста больных и длительности заболевания достоверных различий не получено. Средние значения оксида азота у мужчин составили 188,57 ± 10,17 мкмоль/л, что достоверно выше (t = 2,2, p = 0,03) средних значений оксида азота среди женщин — 147,45 ± 11,38 мкмоль/л.

Проведено исследование оксида азота в группах с осложненным и не­осложненным течением ХП (табл. 1).

Содержание оксида азота в крови при неосложненном ХП было выше значений контроля (р = 0,003) и составило 149,07 ± 15,4 мкмоль/л. При наличии осложнений заболевания содержание метаболитов оксида азота увеличивалось до 211,5 ± 17,7 мкмоль/л, что достоверно выше как показателей контроля (р = 0,004), так и ХП с неосложненным течением (р = 0,042).

Больные осложненным ХП были разделены на группы с различными осложнениями. Была выделена группа больных, перенесших хирургическое лечение по поводу осложнений ХП. В указанных подгруппах при сравнении уровня оксида азота с группой контроля выявлялось достоверное его повышение (р < 0,05). Однако достоверных отличий в содержании оксида азота при различных вариантах осложненного течения ХП не отмечено.

Повышение уровня оксида азота не сопровождалось повышением уровней лейкоцитов и амилазы в крови. Поэтому проведена оценка взаимо­связи уровня оксида азота с клинико-инструментальными критериями обострения: болевым синдромом, увеличением головки ПЖ, расширением главного панкреатического протока (по данным УЗИ), диспепсическими расстройствами.

Выявлено повышение уровня оксида азота до 229,2 ± 16,3 мкмоль/л (р < 0,05) при усилении интенсивности боли до 8 баллов и получена прямая корреляционная зависимость между этими критериями (r = 0,69, р = 0,01) (рис. 1 а, б).

Отмечено повышение уровня оксида азота до 211,3 ± 29,2 мкмоль/л (р < 0,05) при увеличении размеров головки ПЖ более 35 мм, связанном с воспалением (размеры головки ПЖ уменьшались на фоне проведения терапии), и получена прямая корреляционная зависимость между уровнями оксида азота и размерами головки ПЖ (r = 0,59, р = 0,04) (рис. 2 а, б).

Не выявлено зависимостей между значениями оксида азота и шириной ГПП, а также с диспепсическими расстройствами у больных с ХП.

Таким образом, полученные взаимосвязи позволили предложить исследование оксида азота как критерия обострения ХП. За диагностический уровень оксида азота было принято его повышение выше 120 мкмоль/л. Ориентируясь на данные значения оксида азота, была рассчитана его диагностическая значимость. За контрольные критерии диагностики обострения ХП были приняты: усиление болевого синдрома более 5 баллов или увеличение размеров головки ПЖ более 31 мм. Для этого были составлены таблицы сопряженности 2×2 (табл. 2 и 3).

Чувствительность и специ­фичность повышения оксида азота выше 120 мкмоль/л составили 97% и 57% соответственно, при сравнении с болевым синдромом, и 42% и 62% соответственно, при сравнении с размерами головки ПЖ.

Одним из ведущих патогенетических механизмов, приводящих к воспалению ПЖ, независимо от этиологии, является окислительный стресс. Поэтому изучены показатели ААО и МДА (как конечного продукта ПОЛ) в крови. Средний уровень ААО при обострении ХП составил 1,61 ± 0,13 ммоль/л, что достоверно не отличалось от показателей контроля (1,55 ± 0,13 ммоль/л), при этом среднее значение МДА соответствовало 18,88 ± 1,25 нмоль/мл, что достоверно выше значений контроля (t = 2,58, р = 0,012) и свидетельствует об активизации ПОЛ и накапливании МДА. Получена обратная корреляционная взаимо­связь между показателями ААО и МДА (r = –0,54, p = 0,001). Достоверных различий, при анализе значений МДА у мужчин и женщин, не выявлено (t = 1,2, p = 0,23), но отмечено, что у больных в возрасте от 35 до 44 лет показатели МДА достоверно выше, чем у больных старше 45 лет (t = 2,86, р = 0,01). Также установлено, что значения МДА при длительности заболевания до 5 лет достоверно выше, чем при длительности заболевания более 11 лет (t = 2,44, p = 0,02), что можно объяснить тем, что в первые 5 лет преобладают процессы воспаления над процессами фиброза в ткани ПЖ.

Выявлено повышение МДА до 22,4 ± 2,5 нмоль/мл (р < 0,05) при усилении интенсивности болевого синдрома выше 8 баллов, а также получена прямая корреляционная зависимость между этими критериями (r = 0,30, р = 0,03). Однако зависимостей МДА с диспепсическими расстройствами и инструментальными критериями обострения ХП (увеличением головки ПЖ, шириной главного панкреатического протока) не отмечено.

Исследование зависимости МДА с общепринятыми лабораторными критериями обострения и оксидом азота выявило прямую корреляционную зависимость между уровнем МДА и количеством лейкоцитов (r = 0,55, p = 0,04) и прямую корреляционную зависимость между уровнями МДА и оксида азота (r = 0,63, p = 0,01) (рис. 3 а, б).

У больных ХП с внешнесекреторной недостаточностью ПЖ достаточно редко выявляется лейкоцитоз (даже в период усиления болевого синдрома), а активность амилазы в крови и моче может оставаться в пределах нормальных значений, так как у этих больных подъем активности фермента происходит на фоне исходно низкого уровня, связанного с фиброзом паренхимы ПЖ [20].

Достоверное повышение показателей оксида азота при сравнении с группой контроля, прямые корреляционные зависимости оксида азота с болевым синдромом, увеличением головки ПЖ и МДА (как конечного продукта ПОЛ) указывают на его участие в воспалительной реакции при ХП, и поэтому он может расцениваться как маркер обострения этого заболевания.

Литературные данные свидетельствуют, что важным фактором патогенеза ХП является активизация процессов свободнорадикального окисления липидов, что может быть связано со снижением активности фермента цитохром-С-оксидазы. Образующиеся свободные радикалы кислорода ответственны за развитие воспалительного процесса, с последующим жировым перерождением и замещением фиброзной тканью. Свободные радикалы способны повреждать ДНК клеток ПЖ, вызывая прогрессирование деструктивного процесса [5, 25, 26]. Косвенным маркером ПОЛ является МДА, поэтому его повышение может свидетельствовать об обострении ХП.

Таким образом, определение уровня оксида азота может быть использовано как дополнительный критерий обострения ХП. Повышение оксида азота в крови больных ХП сопряжено с усилением процессов ПОЛ, о чем свидетельствует повышение МДА у больных с высоким уровнем оксида азота в крови. Усиление ПОЛ может являться дополнительным патофизиологическим фактором, приводящим к повреждению ПЖ. МДА и оксид азота также могут быть использованы как показатели эффективности антиоксидантной терапии у больных с ХП.


Подготовлено Екатериной Кавериной
Источник -lvrach.ru



Страничка педиатра
Реклама на сайте
Популярные статьи
© 2018 meddajest.ru | Копирование без активной ссылки http://meddajest.ru,запрещено.
Яндекс.Метрика