Особенности терапии больных артериальной гипертензией высокого и очень высокого риска

При стратификации больных с артериальной гипертонией в последних отечественных (2010 г.) и Европейских (2007 г.) рекомендациях по диагностике и лечению артериальной гипертензии (АГ) выделяется группа больных с высоким и очень высоким кардиоваскулярным риском, что требует (наряду с обязательным изменением образа жизни) немедленного начала антигипертензивной терапии. Согласно этим рекомендациям к группе пациентов высокого и очень высокого кардиоваскулярного риска относятся:

• пациенты с систолическим артериальным давлением (САД) ≥ 180 мм рт. ст. и/или диастолическим артериальным давлением (ДАД) ≥ 110 мм рт. ст.;
• пациенты с САД > 160 мм рт. ст. при низком ДАД (< 70 мм рт. ст.);
• пациенты с сахарным диабетом (СД);
• пациенты с метаболическим синдромом;
• имеющие ≥ 3 факторов риска;
• имеющие поражение органов-мишеней:
  • гипертрофия левого желудочка по данным ЭКГ или ЭхоКГ;
  • УЗ-признаки утолщения стенки сонной артерии (ТИМ > 0,9 мм или атеросклеротическая бляшка;
  • увеличение жесткости стенки артерии;
  • умеренное повышение сывороточного креатинина;
  • уменьшение скорости клубочковой фильтрации (СКФ) или клиренса креатинина;
  • микроальбуминурия или протеинурия;
• имеющие ассоциированные клинические состояния (ишемический или геморрагический инсульт, транзиторная ишемическая атака; инфаркт миокарда, стенокардия, коронарная реваскуляризация, хроническая недостаточность; диабетическая нефропатия, сывороточный креатинин > 133 ммоль/л (1,5 мг/дл) для мужчин и > 124 ммоль/л (1,4 мг/дл) для женщин; расслаивающаяся аневризма аорты, симптоматическое поражение периферических артерий; отек соска зрительного нерва.

Клиницисты хорошо знают о трудностях достижения целевых величин АД именно у больных высокого и очень высокого риска. Так, в российском исследовании АРГУС-2 было показано, что трудноконтролируемая АГ наиболее часто встречается у больных с ишемической болезнью сердца (ИБС), СД 2-го типа, метаболическим синдромом, хронической нефропатией и изолированной систолической АГ [1]. Практически все включенные в это исследование пациенты отвечали критериям высокого и очень высокого кардиоваскулярного риска.

Как известно, основная цель лечения больных АГ состоит в максимальном снижении риска развития сердечно-сосудистых осложнений и смерти от них. Для достижения этой цели требуется не только снижение АД до целевого уровня, но и коррекция всех обратимых факторов риска (курение, ликвидация дислипидемии, гипергликемии, ожирения), предупреждение, замедление темпа прогрессирования и/или уменьшение поражения органов-мишеней, а также лечение ассоциированных или сопутствующих заболеваний (ИБС, СД и др.).

Целевым уровнем при лечении больных АГ является величина АД 140/90 мм рт. ст. У пациентов с высоким и очень высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений необходимо снизить АД до 140/90 мм рт. ст. и менее в течение 4 недель. В дальнейшем при условии хорошей переносимости рекомендуется снижение АД до 130–139/80–89 мм рт. ст. Необходимо иметь в виду, как бывает трудно достичь уровня САД < 140 мм рт. ст. у лиц с СД, поражением органов-мишеней, у пожилых больных (уже имеющих сердечно-сосудистые осложнения). Особенно осторожно следует снижать АД у пожилых лиц и больных, перенесших инфаркт миокарда или мозговой инсульт.

Совершенно очевидно, что у больных с высоким или очень высоким риском (особенно при АД ≥ 160/100 мм рт. ст.) следует использовать комбинированную терапию (два или более медикамента). Естественно, что для длительной терапии (а она при АГ практически пожизненная) необходимо использовать препараты длительного действия, обеспечивающие 24-часовой контроль АД при однократном приеме. Преимущество таких препаратов заключается в большей приверженности больного к лечению, меньшей вариабельности АД и, как следствие, более стабильном контроле АД. Опыт крупных клинических исследований показал, что для достижений целевых величин АД у подавляющего большинства больных требуется назначение двух и более антигипертензивных препаратов (ALLHAT — 62%, INVEST — 80%, LIFE — 92%).

Основные принципы комбинированной терапии были сформулированы еще в 1988 г. (M. Epstein и J. Oster) и заключались в следующем:

1. простота назначения и удобство для врача и пациента;
2. простота процесса титрования;
3. повышение больного приверженности к лечению;
4. потенцирование антигипертензивных эффектов (аддитивное действие, лучший контроль за АД при недостаточном ответе на один из компонентов);
5. ослабление побочных эффектов за счет снижения дозы одного или обоих компонентов.

При этом оказалось, что стоимость комбинированных препаратов обычно меньше, нежели стоимость входящих в нее компонентов, назначаемых по отдельности. Концепция комбинированной терапии постепенно выходила на первое место, чему способствовал как накапливающийся опыт клиницистов, так и публикации в зарубежной и отечественной литературе. Комбинированная терапия позволяет также уменьшать побочные действия одного препарата через влияние другого с помощью следующих механизмов:

• биохимического (снижения гипокалиемии комбинацией тиазидных диуретиков или калийсберегающих диуретиков с ингибиторами ангиотензин-превращающего фермента (иАПФ));
• гемодинамического (блокады бета-адреноблокаторами рефлекторной тахикардии и мышечной дрожи, вызванной антагонистами кальция вазодилятацией);
• других (таких как отеки, возникающие при лечении антагонистами кальция и купируемые добавлением иАПФ или диуретиков).

Следует дифференцировать два варианта комбинаций антигипертензивных препаратов: с фиксированными комбинациями (два препарата в одной таблетке) и свободными дозами, каждый из которых имеет как достоинства, так и недостатки.

Для получения эффекта от использования комбинированной терапии с фиксированными дозами требуется соблюдение ряда правил (Mancia G., 1994):

• механизм действия применяемых в комбинации препаратов должен быть различным и дополняющим;
• используемые препараты должны иметь гипотензивный синергизм, в сравнении с каждым медикаментом в отдельности;
• препараты должны обладать минимальным влиянием на гемодинамические и гуморальные параметры;
• комбинация должна вызывать минимальный побочный эффект.

Перечисленные принципы оказались весьма жизнеспособными и способствовали не только укреплению позиций концепции комбинированной терапии, но также привели к появлению на фармацевтическом рынке самых различных сочетаний лекарственных препаратов. Некоторые сложности при применении комбинированной терапии связаны, по меньшей мере, с двумя обстоятельствами: используются ли фиксированные комбинации (в одной таблетке) или же два (или даже три) препарата даются раздельно (и каждый из них подвергается титрованию). Второй путь, конечно, более сложен, но и потенциально более эффективен, тогда как фиксированные комбинации более просты для использования (это касается и врача, и пациента). Однако в мире существует не столь уж много фиксированных комбинаций, при этом большинство из них включает тиазидный диуретик (преимущественно гидрохлортиазид). Большой интерес представляет комбинация иАПФ и антагониста кальция. Еще в 1992 г. F. Messerli [2] провидчески назвал подобную возможную комбинацию «роллс-ройсом» современной антигипертензивной терапии, предполагая ее исключительно высокую эффективность.

В исследовании ASCOT-BPLA [3] именно подобное сочетание (периндоприл и амлодипин) и явилось предметом исследования, которое затем было досрочно прервано вследствие явного превосходства этого сочетания перед сочетанием атенолол + диуретик (бендрофлуметиазид). Однако хоть и не было различия в первичной конечной точке (нефатальный инфаркт миокарда, включая безболевую его фирму, сердечно-сосудистая смерть), анализ вторичных и третичных точек показал значительное преимущество комбинации амлодипин + иАПФ в отношении снижения относительного риска сердечно-сосудистой смертности (на 24%), инсультов (на 23%), заболеваний периферических сосудов (на 35%), нестабильной стенокардии (на 32%). Риск развития СД 2-го типа снизился на 30%, почечной недостаточности — на 15%.

Высокие качества комбинации иАПФ и антагониста кальция были также подтверждены в закончившемся крупном международном исследовании The Avoiding Cardiovascular events through Combination therapy in Patients Living with Systolic Hypertension — ACCOMPLISH [4]. В данном исследовании сравнивалось влияние двух режимов комбинированной антигипертензивной терапии на частоту сердечно-сосудистых осложнений у 10 700 больных с АГ высокого риска (у 60% пациентов имелся СД, у 46% — ИБС, 13% больных имели в анамнезе мозговой инсульт). Средний возраст больных был 68,4 ± 6,9 года, средний индекс массы тела (ИМТ) был равен 31,0 ± 6,3 кг/м2. Медикаментозный режим был следующим: первые два месяца одна группа больных получала сочетание иАПФ и антагониста кальция (беназеприл 40 мг и амлодипин 5 мг), другая — беназеприл 40 мг и диуретик гидрохлортиазид — 12,5 мг). Затем в течение трех месяцев у одной группы больных доза увеличивалась до 40 мг беназеприла и 10 мг амлодипина, у другой группы больных — до 40 мг беназеприла и 25 мг гидрохлортиазида. Можно было добавлять бета- и альфа-адреноблокаторы, клонидин и петлевые диуретики (для достижения целевых величин АД для большинства пациентов — < 140/90 мм рт. ст. и для больных СД или поражением почек < 130/80 мм рт. ст.).

Исследование было прекращено досрочно через три года, так как были получены четкие доказательства более высокой эффективности комбинации антагониста кальция с иАПФ. При одинаковом контроле за АД в группе больных, получавших иАПФ и антагонист кальция, было достоверно (на 20%) снижен риск развития сердечно-сосудистых осложнений (первичная конечная точка) по сравнению с группой больных, получавших комбинацию иАПФ и диуретика. Данное исследование еще раз подтверждает целесообразность комбинации иАПФ и антагониста кальция. Комбинация иАПФ (лизиноприла) и АК (амлодипина) в одной таблетке уже зарегистрирована в России. Препарат содержит 10 мг лизиноприла и 5 мг амлодипила. 70-дневное исследование GAMLET [5–6], соответствующее плану многоцентрового, рандомизированного, плацебо-контролируемого двойного слепого, было посвящено выяснению антигипертензивной эффективности данной лекарственной комбинации.

В исследование включались больные 18–65 лет с нелеченной или плохо контролируемой АГ (АД 140–179/90–99 мм рт. ст.). Средний возраст больных был 48,6 ± 10 лет, рост 170,4 ± 9,4 см, вес тела 80,9 ± 14,8 кг, индекс массы тела 27,7 ± 3,7 кг/м2, 23,5% больных курили. Критериями исключения были следующие: пациенты с вторичной (симптоматической) АГ, серьезными сердечно-сосудистыми и почечными осложнениями (инфаркт миокарда или нарушения мозгового кровообращения за прошедшие три месяца, почечная недостаточность), злокачественными новообразованиями, тяжелыми заболеваниями печени или легких, гиперкалиемией и ожирением (ИМТ > 35 кг/м2).

Также исключались больные с ангионевротическими отеками и женщины фертильного возраста при отсутствии надежной контрацепции. Если АД доходило или превышало 180/110 мм рт. ст., то больные исключались из исследования (и получали соответствующую антигипертензивную терапию). Сам период исследования состоял из четырнадцатидневного вводного периода (получения плацебо) с последующим 8-недельным активным терапевтическим периодом, когда больных рандомизировали на три группы: 1-я группа — 10 мг лизиноприла в день, 2-я группа — 5 мг амлодипина в день, 3-я группа — комбинация обоих препаратов в тех же дозах. Больные всех трех групп каждое утро от 8 до 9 часов получали две таблетки: 1-я группа — лизиноприл и плацебо, 2-я группа — амлодипин и плацебо, 3-я группа — лизиноприл и амлодипин. Таблетки плацебо по внешнему виду не отличались от лизиноприла и амлодипина.

АД измерялось в день включения (14-й день), в начале исследования (0-й день), а также на 14-й и 70-й дни приема препаратов утром (перед приемом таблеток). Хорошо отвечающими на терапию считали тех пациентов, у которых АД нормализовалось (< 140/90 мм рт. ст.) или снижалось по крайней мере на 20/10 мм рт. ст. Оценивая долгосрочный эффект лечения, следует отметить, что после проведенной терапии как САД, так и ДАД у всех больных трех групп значительно снизилось. Суммарно в группе амлодипина АД снизилось с 155,4 (±10,2)/97,7 (±4,9) до 140,8 (±13,7)/86,3 (±7,1) мм рт. ст; в группе лизиноприла — с 156,4 (±10,4)/97,3 (±5,7) до 139,8 (±12,9)/87,2 (±7,7) мм рт. ст.; в группе комбинированной терапии — с 156,4 (±9,6)/97,5 (±5,0) до 136,3 (±11,9)/86,0 (±6,6) мм рт. ст.

Систолическое давление в группе комбинированной терапии снижалось более выраженно (статистически достоверно) по сравнению с группой монотерапии амлодипином (-20,1 ± 13,6 и -14,7±13,0 мм рт. ст.). Снижение систолического давления в группе комбинированной терапии также превосходило изменения давления в группе лизиноприла (-16,8 ± 10,2), однако различия были статистически недостоверны. Различия между группой комбинированной терапии и обобщенной группой, получавшей любой вид монотерапии, были статистически достоверны (р < 0,023). Максимальный эффект препаратов в отношении ДАД не показал статистически достоверных различий между тремя группами.

Среди лиц, хорошо реагирующих на терапию, в период продолжительного действия препаратов не было отмечено достоверных различий между группами комбинированной терапии (68,9%), амлодипина (73,3%) и лизиноприла (69,3%). По сравнению с этим в период максимального эффекта комбинированная терапия была статистически более эффективной (90,1%) по сравнению с группами больных, получавших амлодипин (79,3% при р = 0,033) или лизиноприл (75,8% при р = 0,008), а также с обобщенными данными больных, получавших любой вид монотерапии (р = 0,009). Статистически достоверных различий между двумя группами больных, получавших монотерапию, установлено не было. Частота сердечных сокращений (ЧСС) в всех трех группах больных незначительно понизилась за период исследования. У больных, получавших амлодипин, это снижение было следующим: с 80,7 (±9,5) до 77,8 (±10,9), у больных группы лизиноприла — с 80,8 (±7,7) до 78,6 (±11,69), а в группе комбинированной терапии — с 80,0 (±8,7) до 78,0 (±10,69). Эти изменения не были статистически достоверными (впрочем, это и не удивительно, так как применяемые препараты не должны оказывать влияние на ЧСС). С другой стороны, это ставит вопрос о необходимости добавления к терапии (во всех группах) препаратов, снижающих ЧСС (например, бета-адреноблокаторов или ивабрадина).

Надо отметить, что сочетание лизиноприла с амлодипином у больных с низкой приверженностью к лечению позволяет достичь целевых значений АД в 87% [7]. В отечественном исследовании [8] 42 пациента, больных АГ со 2-й степенью повышения АД, были разделены на три группы, одна из которых получала монотерапию амлодипином в среднем 8,9 ± 0,6 мг/сут, другая — монотерапию лизиноприлом в средней дозе 17,5 ± 1,4 мг/сут, третья — комбинацию амлодипина (6,8 ± 0,7 мг/сут) и лизиноприла (8,7 мг/сут). Спустя 12 недель комбинированная терапия амлодипином и лизиноприлом привела к достоверно большему снижению АД, нежели в группах больных, получавших монотерапию. Существенно, что у больных, получавших комбинацию препаратов, был больший индекс Е/А, показатели эндотелий-зависимой вазодилятации (ЭЗВД) были также были большими у больных, получавших комбинацию амлодипина и лизиноприла.

Комбинация лизиноприла и амлодипина весьма благоприятна в силу следующих обстоятельств:

• более выраженный и уравновешенный антигипертензивный эффект, особенно у лиц пожилого возраста (ранее перенесших инсульт или инфаркт миокарда);
• предотвращение прогрессирования поражений органов-мишеней (органопротективный эффект);
• препараты обеих групп метаболически нейтральны, поэтому отсутствуют нежелательные эффекты (нарушение толерантности к глюкозе, гиперлипидемия);
• эффективна у больных высокого и очень высокого риска.

Комбинированная терапия с помощью препаратов с фиксированными дозами (два препарата в одной таблетке) имеет ряд преимуществ для больного — простота дозирования, удобство однократного приема. Для врача также имеется ряд положительных сторон в виде уверенности в желании больного следовать предписанным рекомендациям (compliance), меньшей вероятности появления дозозависимых побочных эффектов. Особенно это касается больных с высоким и очень высоким риском (как правило, это лица пожилого возраста). На современном этапе воззрений на терапию АГ (гипертонической болезни) принцип комбинированной терапии следует признать приоритетным, при этом комбинация двух препаратов в одной таблетке является весьма удобной для больных, что увеличивает приверженность пациентов к постоянному лечению.

Подготовлено Екатериной Кавериной
Источник -lvrach.ru