Главная Добавить в закладки Сделать стартовой
Ревматическая полимиалгия (РП) — системное воспалительное заболевание неясной этиологии, встречающееся у людей пожилого возраста, характеризующееся болями и скованностью мышц плечевого и/или тазового пояса. Нередко (в 15%) РП сочетается с гигантоклеточным (височным) артериитом (ГА), ранее именовавшимся как болезнь Хортона.

Первое описание РП представил William Bruce в 1888 г., когда было опубликовано наблюдение над пятью пожилыми пациентами с болями в проксимальных отделах конечностей и выраженной утренней скованностью и дано обозначение этому симптомокомплексу как «сенильная ревматическая подагра». В дальнейшем заболевание рассматривалось в рамках плечелопаточного периартроза. В 1945 г. L. Bagratuni предложил термин «несуставной ревматоидный артрит», наблюдая за восемью пациентами с первоначальным диагнозом ревматоидного артрита (РА), у которых заболевание протекало нетипично с поражением проксимальных отделов конечностей и отсутствием суставных деформаций. Но и этот термин не полностью отражал суть болезни и был принят не всеми. В разных странах заболевание определялось по-разному: «гемискапулярный периартроз» (Einar Meulengracht), «ризомелический псевдополиартрит» (Jacques Forestier и E. Certonncini), «ревматоидный синдром у лиц пожилого возрастав» (G. D. Kersley).

Термин «ревматическая полимиалгия» (РП) впервые был предложен в 1957 г. H. S. Barber и вскоре стал общепринятым. Работы L. A. Healey, определившего РП как системное заболевание суставов, основным проявлением которого является доброкачественный синовит, показали патогенетическую необоснованность термина «полимиалгия», который все же исторически продолжает использоваться для обозначения данного страдания. В нашей стране заболевание изучается с начала 70-х годов благодаря работам М. Г. Астапенко, С. Д. Сидельниковой, Э. Р. Агабабовой, которые в 1976 г. представили описание клинического случая РП. Позже уже Н. В. Бунчук опубликовал монографию (1992 г.) «Гигантоклеточный артериит и ревматическая полимиалгия».

В настоящее время общепризнано, что РП нельзя относить к редкой патологии. По данным мировой статистики частота заболевания колеблется от 28,6 до 133 на 100 тыс. населения старше 50 лет с возрастным пиком в 65–75 лет. Начинается РП исключительно в пожилом возрасте. Крайне редко болезнь поражает более молодых лиц (45–49 лет). В отличие от этого, ГА встречается и у молодых лиц. Примечательно, что РП развивается почти исключительно у физически крепких людей без серьезных соматических расстройств и в 2–3 раза чаще у женщин, чем у мужчин [1]. В США заболевают представители только белой расы в возрасте 50 лет и старше с частотой 53,7 на 100 тыс., в Швеции — 28,6 на 100 тыс., в Норвегии — 32,8 на 100 тысяч. РП болеют и жители южных стран, например, Италии и Испании [2]. Распространенность ГА в настоящее время составляет 200 на 100 тыс. лиц старше 50 лет, причем в скандинавских странах он встречается чаще, чем в других европейских государствах и США [3]. За последние годы, по мере роста осведомленности врачей, число диагностированных случаев ГА постоянно увеличивается.

Несмотря на то, что изучением этих заболеваний занимаются более 50 лет, их этиология остается неизвестной. Доказана наследственная предрасположенность к этому заболеванию. При HLA-типировании с повышенной частотой выявляются аллели HLA-DRB1*04 и DRB1*01, обнаружение которых служит фактором риска развития РП и ГА [4]. Что касается РП, то не исключена роль вирусной или бактериальной инфекции в ее возникновении. Поиски инфекционного начала оказались безуспешными: изучали уровень антител к различным вирусам, но поиски антител не привели пока к положительным результатам [5]. Тем не менее, в круг возбудителей, которые могут вызывать данное заболевание, в настоящее время включают парвовирус, аденовирус, вирус гриппа, а также Chlamydia pneumoniae, стимулирующие иммунную систему у генетически предрасположенных индивидуумов [4]. В Швеции в 1994 г. после эпидемической вспышки парвовирусной инфекции наблюдался высокий подъем заболеваемости РП на протяжении 12 месяцев после эпидемии. Описаны случаи возникновения РП вслед за вакцинацией от гриппа [6]. В последние годы в развитии РП большое значение стали придавать экологическому фактору. Обсуждается роль стрессовых ситуаций, переохлаждения.

Патогенез РП остается загадкой. Несомненно участие иммунной системы, хотя ни стойких дефектов иммунного ответа, ни специфических антител не выявлено. Отмечается повышенная продукция интерферона гамма, интерлейкина-1 и интерлейкина-6 [4]. Патоморфология РП характеризуется отсутствием полиорганности, в отличие от других диффузных заболеваний соединительной ткани.

Несмотря на название РП — это системное заболевание суставов, без каких-либо признаков поражения мышечной ткани. Многочисленные исследования биоптатов болезненных мышц не выявили морфологических изменений. При этом системном воспалительном заболевании соединительной ткани поражаются соединительнотканные структуры только периартикулярных тканей и синовиальной оболочки: сухожилия мышц в местах прикрепления к костям, капсула суставов, соединительнотканные прослойки мышц, фасции и т. д. Обязательным является развитие бурситов [6]. В последнее время доказано наличие синовита крупных проксимальных суставов у всех больных РП. Реже встречается синовит более дистальных суставов. Синовиальная природа заболевания подтверждается такими методами обследования, как артроскопия, МРТ и сцинтиграфия суставов. Характерной особенностью синовита при РП в отличие от РА является более доброкачественное течение, отсутствие эрозивных изменений суставной кости, отсутствие деформаций суставов и склонность к самопроизвольному излечению.

Заболевание, как правило, начинается остро, среди полного здоровья. Больной ложится спать в хорошем самочувствии, а утром не может встать с постели из-за выраженной боли и скованности суставов. Чаще наблюдается нарастание симптомов в течение 1–2 дней, иногда развитие их происходит постепенно. Нередко начало заболевания связывают с перенесенным ОРВИ. Иногда развернутой клинической картине предшествует бессимптомное ускорение СОЭ или длительный лихорадочный синдром, что заставляет включать РП при проведении дифференциальной диагностики в рамках «лихорадка неясного генеза» у пожилых [7, 8].

Наиболее характерным проявлением РП является синдром поражения опорно-двигательного аппарата: боль и скованность в проксимальных отделах конечностей. В 100% случаев поражения симметричны, хотя в самом начале возможна односторонность поражения. Одновременно боли отмечаются не менее чем в двух из указанных трех областей. Постоянные боли режущего, тянущего, рвущего характера резко усиливаются при движении. Характерна утренняя скованность. Кроме того, ощущение скованности появляется после любого периода неподвижности. Интенсивность болей четко связана с активностью болезни. Из-за болей ограничиваются движения: больным трудно встать, сесть, поднять руки, завести их за спину, невозможно без помощи войти в транспорт и т. д. Важно пронаблюдать, как больной поднимается с постели: сначала медленно, морщась от боли, поворачивается на бок, подтягивает ноги к животу, спускает их с постели, опираясь руками, с трудом садится и лишь затем, также с помощью рук, встает. Боли могут возникать и в других областях опорно-двигательного аппарата (бедрах, голенях, ягодицах, спине, даже в предплечьях), но не столь закономерно. В покое боли обычно стихают, хотя в 25–30% случаев сохраняются. Часто беспокоят ночные боли, которые усиливаются под влиянием тяжести тела, давления. Сон из-за этого становится прерывистым, отдых нарушается [3].

Симптоматика болезни постепенно нарастает и через 2–6 недель достигает пика, при этом объективные изменения невелики. При пальпации мышц болезненность небольшая или отсутствует вообще. Нет ни атрофий, ни инфильтраций в мышцах плечевого и тазового пояса, мышечная сила сохранена.

Артриты при РП обычно появляются через несколько месяцев после возникновения мышечных болей: это ремиттирующий серонегативный симметричный синовит с небольшим отеком — признак обострения РП. Очень редко боли в кистях, синовииты, воспаление связочного аппарата кистей, тендовагиниты и т. д. манифестируют заболевание (так называемая дистальная мышечно-скелетная манифестация РП).

Особенностями суставного синдрома при РП являются [9]:

  • небольшое число пораженных суставов у одного больного;
  • слабая выраженность признаков локального воспаления;
  • быстрое стихание артрита на фоне лечения преднизолоном;
  • отсутствие рентгенологических изменений со стороны суставов.

Артриты лучезапястных суставов могут сопровождаться односторонним или двусторонним синдромом запястного канала, проявлением которого могут быть парестезии, зябкость и онемение I–IV пальцев, усиливающееся ночью, при нагрузках и провокационных тестах. Так, при сдавлении области запястного канала возможен диффузный безболезненный отек кистей. Кроме того, при РП нередко развивается одно- или двусторонний ладонный апоневрозит, тендовагинит сухожилий сгибателей пальцев и наблюдаются небольшие сгибательные контрактуры пальцев кистей.

Лихорадка у больных РП бывает фебрильной или субфебрильной, но заболевание может протекать без лихорадки. Вместе с тем у некоторых больных длительная лихорадка (недели и даже месяцы) может быть основным или единственным проявлением заболевания, особенно когда оно начинается с ГА. Из общих симптомов встречаются похудание, анорексия, общая слабость. Также нередко возникает депрессия, особенно если больной не находит понимания в лице врача, а назначенная терапия не приносит облегчения.

Выделяют следующие варианты течения РП [2]:

  • классический, когда полимиалгия сочетается с артритами и ГА;
  • изолированный, т. е. без ГА и без поражения суставов;
  • стероиднезависимый, при котором все типичные клинические проявления заболевания купируются нестероидными противовоспалительными средствами (НПВС);
  • торпидный, когда стандартная доза преднизолона не приводит к полному устранению миалгий, хотя заметно уменьшает их выраженность; увеличение дозы препарата до 25 мг дает положительный, но неполный эффект;
  • и т. н. «немой» вариант — пожалуй, самый сложный для диагностики, который характеризуется отсутствием миалгического синдрома и проявляется астенией, депрессией, лабораторными находками.

Клинические признаки РП (особенно — характеристика болевого синдрома) очень важны для диагностики, однако ориентироваться только на их проявления нельзя: возможны грубые диагностические ошибки! Осложняет диагностику заболевания при сочетании РП с ГА несвоевременная диагностика последнего, т. к. течение васкулита нередко бывает малосимптомным, скрытым и выявляется лишь при целенаправленном расспросе и осмотре [10].

Среди результатов лабораторных исследований наиболее характерным является резкое стойкое ускорение СОЭ до 50–70 мм/час. Определяются также и другие лабораторные признаки воспаления: отмечается рост С-реактивного белка (СРБ), фибриногена, повышаются белки острой фазы (альфа2- и гамма-глобулины). СРБ является более чувствительным показателем активности заболевания, чем СОЭ. Также маркером активности заболевания служит повышение уровня интерлейкина-6 [4].

Также характерным признаком заболевания является нормохромная анемия, так называемая анемия хронических заболеваний [11].

Подъем трансаминаз, щелочной фосфатазы у части больных РП отражают поражение печени при данном заболевании, что подтверждается результатами биопсии. Изменения в печени не специфичны — выявляют признаки перипортального воспаления, эпителиально-клеточные гранулемы.

В настоящее время диагностические критерии РП выглядят следующим образом.

Еще в 1972 г. В. Hamrin предложил следующие диагностические критерии РП, которые не потеряли актуальность и в наши дни [12]:

  1. Возраст больного старше 50 лет.
  2. Наличие болей в мышцах, по крайней мере в двух из трех областей (шея, плечевой и тазовый пояс).
  3. Двусторонняя локализация болей.
  4. Преобладание указанной локализации болей в течение активной фазы болезни.
  5. СОЭ более 35 мм/час.
  6. Продолжительность симптомов болезни не менее 2 месяцев.
  7. Ограничение движений в шейном отделе позвоночника, плечевых и тазобедренных суставах.
  8. Общая слабость, повышенная утомляемость, анорексия, снижение массы тела, лихорадка, анемия.

Первые 5 критериев считаются обязательными, остальные — дополнительными.

В последнее время критерии представляются в виде аббревиатуры SECRET:

S — Stiffness and pain — скованность и боли;
E — Elderly individuals — пожилой возраст больных;
C — Constitutional symptoms — общие конституциональные симптомы;
R — Arthritis (rheumatism) — артрит;
E — Elevated erythrocyte sedimentation rate (ESR) — повышенная COЭ;
T — Temporal arteritis — височный артериит.

Дифференциальный диагноз РП проводится с рядом заболеваний, протекающих со сходной симптоматикой. В первую очередь с паранеопластическим синдромом: наличие похудания, анорексии, повышения СОЭ у пожилых больных прежде всего заставляет искать неопластический процесс. Мышечная слабость, утренняя скованность, нередко встречающаяся при РП, вполне укладываются в рамки паранеопластического синдрома, поэтому всем больным с такой симптоматикой должен проводиться тщательный онкологический поиск (необходимо исключить опухоль желудка, поджелудочной железы и легких, как наиболее часто проявляющихся схожими паранеопластическими реакциями).

В круг диагностического поиска в ходе обследования следует включить [8]:

  • миеломную болезнь — второе по важности заболевание, часто развивающееся в пожилом возрасте, протекающее с резким ускорением СОЭ, лихорадкой, симптомами интоксикации и выраженным болевым синдромом в конечностях. Следует обращать внимание на наличие гиперпротеинемии, диспротеинемии, характерных для миеломной болезни и не встречающихся у больных с РП. При подозрении на миеломную болезнь необходимо проводить стернальную пункцию, исследование крови на М-градиент, рентгенологическое исследование костей;
  • РА, в связи с тем, что возможны варианты дебюта РА с поражением плечевых суставов, а также наличием вариантов РП с развитием дистального поражения конечностей. Одновременно следует помнить, что при РП отмечается доброкачественный характер синовита, отсутствие изменений на рентгенограмме суставов, отсутствие суставных деформаций при длительном наблюдении за больным;
  • дерматомиозит/полимиозит. Требуют исключения такие диффузные заболевания соединительной ткани, которые протекают с наличием миалгий, мышечной слабости в проксимальных мышечных группах, с наличием повышенного СОЭ. В отличие от РП при дерматомиозите обращает на себя внимание системный характер заболевания с вовлечением внутренних органов, кожи. При дерматомиозите развивается истинная мышечная слабость, что подтверждается электромиографическим исследованием. Наряду с этим находят характерные изменения в биоптатах мышц, что позволяет достоверно сформулировать диагноз. К тому же доза кортикостероидов, вызывающая клинический эффект при дерматомиозите, значительно выше дозы, используемой для успешного лечения РП;
  • заболевания околосуставных мягких тканей, такие как плечелопаточный периартрит, тендиниты мышц плеча, субакромиальный бурсит, протекают с болью в области плеча, утренней скованностью, ограничением активных и пассивных движений в плечевом суставе, но в отличие от таких же проявлений при РП, как правило, являются односторонними и не сопровождаются повышением СОЭ, лихорадкой, похуданием.

Сложности постановки диагноза РП как нозологии возникают еще и в связи с тем, что похожая симптоматика может развиваться при любых хронических бактериальных и вирусных инфекциях, при ряде эндокринопатий, в т. ч. гипотиреозе, при многих аутоиммунных заболеваниях, что даже заставляет некоторых исследователей поднимать вопрос о наличии синдрома РП при других нозологиях [13, 14].

Приведенные выше литературные данные нашли подтверждение в нашей клинической практике и опубликованы в периодической печати. Вместе с тем, несмотря на то, что по данным мировой статистики, в популяции женщины болеют чаще, чем мужчины (соотношение 3:1), оба наших пациента были мужчинами пожилого возраста [15, 16]. И в том, и в другом случае, прежде чем поставить диагноз РП, был проведен большой диагностический поиск, включающий выполнение многих лабораторно-инструментальных методов исследования для исключения заболеваний, сопровождающихся лихорадкой и суставным синдромом.

В связи с частым сочетанием РП и ГА, существует мнение, что они являются синдромами одного и того же заболевания — ГА, однако это лишь гипотеза одиночек. Убедительных данных, подтверждающих эту гипотезу, нет. Вместе с тем, интерес к этому вопросу имеет практическое значение, так как развитие ГА у больных РП значительно ухудшает прогноз и требует назначения более высоких доз кортикостероидов. Поэтому используется тактика динамического наблюдения за больными РП и активного выявления у них симптомов, характерных для ГА, что потребует проведения биопсии височной артерии для подтверждения диагноза ГА с последующей коррекцией терапии.

В 16–21% случаев у пациентов с РП развивается ГА. ГА — гранулематозное воспаление аорты и ее крупных ветвей с поражением экстракраниальных отделов сонной артерии (преимущественно височной). Вместе с тем у 40–60% больных ГА встречается РП [14]. ГА может возникать одновременно с РП, но может предшествовать ей или (чаще!) присоединиться гораздо позднее [4]. Обычно ГА развивается у больных старше 50 лет. Женщины болеют несколько чаще, чем мужчины (соотношение 3:1). ГА страдают почти исключительно люди белой расы. Болезнь чаще встречается в Северной Европе и Америке (особенно среди скандинавских эмигрантов), чем в южных регионах земного шара [17, 18].

В большинстве случаев симптомы заболевания появляются постепенно; реже заболевание начинается остро, когда больные могут четко отметить день и час возникновения болезни.

Клиническая картина ГА складывается из следующих проявлений, включающих лихорадку (субфебрильную и фебрильную), которая нередко, в течение длительного времени, является единственным проявлением болезни, проливные поты, общую слабость, потерю аппетита, снижение массы тела. Поражение суставов при ГА описывается как симметричный серонегативный полиартрит, напоминающий РА у пожилых (вовлекаются преимущественно коленные, лучезапястные, голеностопные суставы), может быть моно- или олигоартрит. Нередко заболевание сопровождается депрессией. Но главным клиническим симптомом ГА являются сосудистые расстройства. Артерии извиты, их стенки уплотнены, при пальпации возможна болезненность по ходу сосуда. Могут наблюдаться синкопальные состояния, которые, как правило, ошибочно трактуют как эпилептиформный синдром вследствие цереброваскулярной болезни у пожилых. Появляется болезненность кожи волосистой части головы, гиперестезии, может быть выпадение волос, боли в языке, затруднения и боли при разговоре, жевании и глотании. Больные могут жаловаться на снижение зрения. Иногда внезапно развивается слепота [19].

Проявления сосудистых расстройств во многом зависят от локализации процесса в артериальном русле. При поражении височной артерии развивается постоянная острая интенсивная двусторонняя головная боль с преимущественной локализацией в лобной и теменной области. Отмечается набухание, отечность височных артерий, резкая болезненность при касании кожи. При вовлечении в процесс затылочной артерии головная боль локализуется в затылочной области. Если поражены артерии, от которых зависит кровоснабжение глаза и глазных мышц, то развивается нарушение зрения, часто необратимое, которое может быть первым проявлением заболевания. Развитие слепоты — это самое грозное раннее осложнение ГА. Вместе с тем поражение этих артерий может протекать более доброкачественно и сопровождаться конъюнктивитом, эписклеритом, отеком роговицы, снижением зрения и т. д. Если поражена наружная сонная артерия, то развивается отек лица, нарушается глотание и слух. Васкулит верхнечелюстной артерии проявляется нарушением жевания, беспричинной зубной болью, перемежающей «хромотой» языка. Аорта поражается преимущественно в грудном отделе и может сопровождаться развитием аневризмы.

Данные лабораторных исследований не носят специфический характер и подтверждают наличие воспалительного. В анализе крови, помимо увеличения СОЭ, отмечается резко повышенный уровень СРБ и интерлейкина-6 (более 6 пг/мл). Мало помогают диагностике ГА инструментальные исследования (УЗИ, МРТ), т. к. полученные данные не позволяют дифференцировать воспалительные поражения сосудов от атеросклеротических. Для подтверждения диагноза целесообразно проведение биопсии височной артерии, однако признаки артериита обнаруживаются не всегда. Этот процент колеблется от 5% до 50% [20]. Однако отрицательные результаты при биопсии не позволяют полностью исключить этот диагноз, поскольку при ГА нередко наблюдается и очаговое сегментарное поражение сосудов.

Вместе с тем существуют диагностические критерии ГА [21]:

  1. Начало заболевания после 50 лет (и развитие симптомов заболевания у лиц старше 50 лет).
  2. Появление «новых» головных болей: ранее не отмечавшихся или изменения характера болей, беспокоивших ранее, и/или их локализации.
  3. Изменения височной артерии (болезненность при пальпации, снижение пульсации, не связанное с атеросклерозом сосудов шеи).
  4. Увеличение СОЭ более 50 мм/час.
  5. Характерные признаки васкулита, полученные при биопсии артерии (васкулит с преимущественно мононуклеарной инфильтрацией или гранулематозным воспалением, обычно с многоядерными гигантскими клетками).

Наличие трех и более любых критериев позволяет поставить диагноз ГА с чувствительностью 93,5% и специфичностью 91,2% [21].

Таким образом, ГА должен быть заподозрен у всех больных, особенно у женщин, старше 50 лет с выраженными головными болями, нарушением зрения, выраженным увеличением СОЭ, часто анемией, а также с перемежающей хромотой в сочетании с ишемической болезнью сердца (ИБС), нередко — с признаками РП.

Дифференциальную диагностику ГА, также как и при РП, проводят с широким спектром заболеваний, протекающих с поражением крупных сосудов (в том числе атеросклеротическим). Если ГА сочетается с РП, то в круг заболевания, с которым приходится его дифференцировать, входят все воспалительные заболевания суставов у пожилых, плечелопаточный периартериит, воспалительные миопатии и т. п.

Целью проводимого лечения РП и ГА является достижение ремиссии, а в дальнейшем выздоровления.

Единственное эффективное средство для лечения этих заболеваний — глюкокортикостероиды. Лечение РП осуществляется, как правило, преднизолоном. Больные «оживают» уже на следующий день после приема небольших доз преднизолона, а через 2–4 недели наступает клинико-лабораторная ремиссия заболевания. Стандартная доза преднизолона — 15 мг/сут, причем она должна распределяться равномерно по 5 мг на 2–3 приема в день [22]. Альтернирующая схема (прием препарата через день) для лечения этого заболевания не подходит, так как эффекта терапии не наблюдается. Назначение преднизолона обязательно и должно осуществляться сразу при постановке диагноза, что снизит риск присоединения ГА. При сочетании РП + ГА требуются значительно большие дозы кортикостероидов. Из других лекарственных препаратов рекомендуется только те, которые предупреждают осложнения глюкокортикоидной терапии — гипокалиемии, остеопороза, артериальной гипертонии, стероидных язв желудка, стероидной миопатии, сахарного диабета, катаракты и др.

Ремиссию удается достичь через 2–3 недели, а затем подобранная доза должна сохраняться еще в течение месяца. У подавляющего большинства больных кортикостероидная терапия длится 2–3 года. Достижение ремиссии — это первый этап лечения. После развития ремиссии подавляющую дозу преднизолона сохраняют не менее одного месяца [23].

Второй этап лечения — постепенное снижение дозы преднизолона — производится очень медленно (!), на 1/4 таблетки с интервалом приблизительно в 14 дней под контролем СОЭ. Малейшие признаки обострения РП заставляют вернуться к предыдущей дозе гормона, то есть темп снижения дозы должен быть индивидуальным (подбор поддерживающей терапии РП кортикостероидами называют искусством). Отмена глюкокортикоидов возможна в среднем через год, редко — через 6 месяцев, если не возникали обострения. Однако некоторые больные вынуждены принимать преднизолон до 3–10 лет. Оптимальная поддерживающая доза 5 мг/сут (осложнения минимальны).

Попытка применения гидроксихлорохина, метотрексата, азатиоприна и циклоспорина для лечения РП оказалась неуспешной, либо полученные результаты противоречивы.

По последним данным проведенного в 2007 в Италии и США исследования, добавление к терапии кортикостероидами инфликсимаба (моноклональные антитела к фактору некроза опухоли альфа (ФНО-альфа)) не оказывает никакого положительного влияния, не предотвращает рецидивы заболевания, не позволяет уменьшить дозу кортикостероидов [7].

Единичные исследования показали, что комбинированное применение преднизолона и этанерцепта (блокатор рецепторов ФНО-альфа) является эффективным и безопасным и позволяет уменьшить дозу преднизолона [23].

Лечение ГА следует начинать немедленно для предотвращения развития слепоты и поражений внутренних органов. При лечении ГА доза преднизолона колеблется от 40 до 60 мг в сутки, выдается в несколько приемов и продолжается до нормализации СОЭ и исчезновения симптомов. Снижать дозу преднизолона по половине таблетки рекомендуют каждые 2 недели до достижения дозы 20 мг в сутки. Затем дозу снижают лишь на 10% каждые 2 недели до дозы 10 мг в сутки. И лишь потом по 1 мг через день или (ежедневно) каждые 4 недели. В процессе снижения дозы преднизолона необходимо тщательно наблюдать за динамикой симптомов и контролировать СОЭ каждые 4 недели (хотя бы в первые 2–3 мес).

При тяжелом течении ГА первоначальные дозы глюкокортикоидов следует увеличить до 60–80 мг в сутки или провести пульс-терапию (метилпреднизолон по 1 г в течение трех дней) с последующим переходом на поддерживающую дозу преднизолона 20–30 мг в сутки, принимаемого внутрь.

Комбинация преднизолона с метатрексатом, азатиоприном возможна и способствует уменьшению дозы преднизолона [24, 25]. Эффективность монотерапии метатрексатом и циклоспорином А не доказана [25, 27].

Из средств дополнительной терапии рекомендуют прием ацетилсалециловой кислоты (75–150 мг) с целью снижения риска слепоты и цереброваскулярных осложнения.

Длительность терапии индивидуальна у каждого пациента. Критерием является отсутствие клинических проявлений ГА после шестимесячной терапии преднизолоном в дозе 2,5 мг в сутки.

При изолированной РП (без ГА) прогноз для жизни благоприятный; при наличии темпорального васкулита прогноз всегда сомнительный. При снижении дозы преднизолона возможны рецидивы артериита с наступлением слепоты; васкулит может привести к внезапной смерти вследствие стеноза и окклюзии церебральных, коронарных артерий, аневризмы аорты. В ряде случаев ГА, хотя и имеет длительное течение, заканчивается выздоровлением.


Подготовлено Екатериной Кавериной
Источник -lvrach.ru



Метаболический синдром (МС) представляет собой чрезвычайно актуальную проблему современной медицины и в силу высокой распространенности, и в силу значимого влияния его компонентов на риск сердечно-сосудистых осложнений. Распространенность его среди населения растет по мере увеличения числа лиц с избыточным весом и ожирением. В США избыточный вес и ожирение отмечается у двух третей населения, при этом у четверти населения отмечаются признаки МС. Результаты выборочных исследований, проведенных в России, позволяют предположить, что в настоящее время не менее 30% трудоспособного населения нашей страны имеет избыточную массу тела и 25% — ожирение [1, 4, 5]. По мнению экспертов Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) МС является «пандемией XXI века», распространенность которого колеблется от 20% до 40%, увеличивается с возрастом и имеет некоторые этнические, половые и возрастные различия. Самая высокая частота МС после 60 лет [14, 28], однако в настоящее время отмечается рост встречаемости МС и среди подростков [11].

Различные медицинские школы и сообщества разрабатывают свои критерии для диагностики МС. Так, существуют критерии Американской ассоциации сердца (AHA), ВОЗ, Американской ассоциации клинических эндокринологов (AACE), Международной федерации диабета (IDF) [6, 13, 18]. В нашей стране принято придерживаться критериев МС, разработанных экспертами Всероссийского научного общества кардиологов (ВНОК) [3], согласно которым основным (облигатным) критерием МС является центральное (абдоминальное) ожирение — окружность талии (ОТ) более 80 см у женщин и более 94 см у мужчин. Помимо этого выделены дополнительные критерии:

  • артериальная гипертензия (АД ≥ 130/85 мм рт. ст.);
  • уровень триглицеридов ≥ 1,7 ммоль/л;
  • уровень холестерина (ХС) липопро­теинов высокой плотности (ЛПВП) < 1,04 ммоль/л у мужчин и < 1,2 ммоль/л у женщин;
  • повышение уровня ХС липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) > 3,0 ммоль/л;
  • гипергликемия натощак (глюкоза в плазме крови натощак ≥ 6,1 ммоль/л);
  • нарушение толерантности к глюкозе (глюкоза в плазме крови через 2 часа после нагрузки глюкозой в пределах ≥ 7,8 и ≤ 11,1 ммоль/л).

Для диагностики МС необходимо наличие у пациента центрального ожирения и как минимум двух дополнительных критериев.

Частота встречаемости в популяции полного кластера компонентов МС, как показали результаты крупного мета­анализа эпидемиологических исследований, включающего 22 561 мужчину и 18 495 женщин в возрасте 20–69 лет, является низкой и составляет в среднем 3,0% у мужчин и 3,4% у женщин. В то же время сочетание трех компонентов встречается значительно чаще — 12,1% и 11,9% для мужчин и женщин соответственно. Еще более частым явлением оказалось сочетание двух дополнительных (помимо ожирения) компонентов МС — у 25,8% мужчин и у 21,9% женщин, причем у большинства из них одним из дополнительных критериев была артериальная гипертензия (АГ) [28].

В международном исследовании INTERHEART было показано, что у лиц, имеющих МС, вне зависимости от выбранной совокупности и количества дополнительных критериев риск сердечно-сосудистых осложнений, в частности риск развития острого инфаркта миокарда, очень высок и сопоставим с таковым у больных сахарным диабетом (СД) [23].

Современные принципы тактики ведения больных АГ в соответствии с международными и национальными рекомендациями предполагают обязательную оценку общего сердечно-сосудистого риска. Система стратификации риска, учитывающая факторы риска, признаки субклинического поражения органов мишеней, СД, МС и ассоциированные клинические состояния, была разработана на основании результатов Фремингемского исследования («Фремингемская модель») [19]. МС был выделен наряду с СД в отдельную категорию факторов, влияющих на прогноз, поскольку было отмечено, что сердечно-сосудистая заболеваемость и смертность у людей с МС существенно выше по сравнению с лицами без него [8, 16, 21, 23, 31]. У больных с АГ и МС сердечно-сосудистый риск всегда оценивается как высокий или очень высокий») [2, 19].

Все это требует проведения адекватной комплексной фармакотерапии, направленной как на оптимальную коррекцию всех имеющихся метаболических нарушений, так и на коррекцию повышенного уровня АД.

При выборе конкретного лекарственного средства (ЛС) из имеющегося широкого арсенала антигипертензивных классов препаратов надо стремиться следовать принципам персонализированной медицины, ориентированной на максимальное сближение возможностей лекарства и потребностей пациента. Для того чтобы обеспечить наибольшее соответствие терапии конкретному пациенту, необходимо учитывать современные достижения молекулярной биологии, проливающие свет на патофизиологические особенности возникновения и прогрессирования АГ в конкретной клинической ситуации.

Патофизиологические аспекты АГ при МС

В настоящее время известно, что МС характеризуется увеличением массы висцерального (абдоминального) жира, дисфункцией жировой ткани, снижением чувствительности периферических тканей к инсулину и гиперинсулинемией, которые вызывают развитие нарушений углеводного, липидного, пуринового обмена и артериальной гипертонии [17].

Увеличение объемов адипоцитов и инфильтрация жировой ткани макрофагами приводят к высвобождению провоспалительных цитокинов и способствуют развитию резистентности к инсулину [20]. Инсулинорезистентность является основным посредником проявлений МС [22].

Накопление адипоцитов происходит в разных областях организма, однако исследования продемонстрировали, что отложение жира в области живота (по центральному, абдоминальному типу, т. е. в висцеральной жировой ткани) имеет важные метаболические последствия [29]. Висцеральная жировая ткань, в отличие от жировой ткани другой локализации, хорошо иннервирована, имеет более широкую сеть капилляров и непосредственно сообщается с портальной системой. Висцеральные адипоциты имеют высокую плотность бета-адренорецепторов (особенно бета3-типа), кортикостероидных и андрогенных рецепторов и относительно низкую альфа2-адренорецепторов и рецепторов к инсулину. Эти особенности определяют высокую чувствительность висцеральной жировой ткани к липолитическому действию катехоламинов и низкую к антилиполитическому действию инсулина (особенно в постпрандиальный период), обеспечивая хорошую восприимчивость к гормональным изменениям, часто сопровождающим абдоминальное ожирение.

В настоящее время известно, что адипоциты вырабатывают более 50 различных цитокинов (адипокинов) [27], участвующих в развитии многих взаимосвязанных патологических процессов, таких как резистентность тканей к инсулину, дисфункция эндотелия, атеросклероз [12]. Развитие сердечно-сосудистых осложнений обусловлено тем, что у лиц, страдающих МС, увеличивается предрасположенность к тромбообразованию за счет повышения активности активатора плазминогена и уровня адипокинов, а также отмечается развитие эндотелиальной дисфункции [7].

Большое значение приобретает эндотелиальная дисфункция, которая может быть определена как неадекватное (увеличенное или сниженное) образование в эндотелии различных биологически активных веществ. Одним из методов оценки выраженности эндотелиальной дисфункции является определение в крови факторов, повреждающих эндотелий, уровень которых коррелирует с эндотелиальной дисфункцией. К таким факторам (медиаторам повреждения эндотелия) относятся гиперхолестеринемия, гипергомоцистеинемия, цитокины (интерлейкины, фактор некроза опухоли (ФНО)) и др. [9].

Одним из маркеров эндотелиальной дисфункции является эндотелин-1, который имеет прогностическое значение при сердечно-сосудистых заболеваниях. Кроме того, эндотелин-1 является маркером коронарного атеросклероза и коронарной эндотелиальной дисфункции, нарушения функционирования печени, снижения функции почек. Повышение уровня эндотелина-1 в плазме наблюдается при различных состояниях: ишемии, сепсис, высокая степень артериальной и легочной гипертензии [25].

Начальные стадии атеросклероза характеризуются адгезией циркулирующих лейкоцитов к эндотелию с последующей трансэндотелиальной миграцией. Этот процесс частично опосредован молекулами клеточной адгезии, такими как молекулы сосудистой адгезии (VCAM-1 — vascular cell adhesion moleсule-1) и молекулы межклеточной адгезии (ICAM-1 — intercelluar cell adhesion moleсule-1), и Е-селектином, которые вырабатываются на мембране эндотелия в ответ на воздействие некоторых воспалительных цитокинов (интерлейкин-1, ФНО и интерферон) [26].

МС ассоциируется с хроническим субклиническим воспалительным процессом. В настоящее время известно, что адипоциты вырабатывают более 50 различных цитокинов (адипокинов), активирующих субклинический воспалительный процесс и эндотелиальную дисфункцию [24].

Данные Фремингемского исследования свидетельствуют о том, что уровень С-реактивного белка (СРБ) более 3 мг/л связан с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений [30]. У лиц с МС отмечается повышение уровня маркеров хронического воспаления — высокочувствительный СРБ, фибриноген, уровень лейкоцитов и т. д. Увеличение синтеза гепатоцитами воспалительных белков стимулируется такими адипокинами, как интерлейкин-1, интерлейкин-6, ФНО и др. [15].

Таким образом, висцеральная жировая ткань является эндокринным органом, секретирующим широкий спектр биологически активных веществ — адипокинов, оказывающих влияние на процессы прогрессирования атеросклероза, тромбообразования, инсулинорезистентность и пр. Среди них интерлейкины, ФНО-альфа, ингибитор тканевого активатора плазминогена-1, ангиотензиноген, лептин, резистин, оментин и др., большинство из которых имеют негативные кардиометаболические эффекты [27, 28].

По данным метаанализа крупных исследований, наличие МС ассоциируется с субклиническим поражением жизненно важных органов. Это проявляется в снижении фильтрационной функции почек, микроальбуминурии, повышении жесткости артерий, гипертрофии миокарда левого желудочка, причем многие из этих нарушений проявляются даже независимо от наличия АГ [10].

Как уже отмечалось ранее, в соответствии с рекомендациями ВНОК/РМОАГ [2] больных АГ с МС следует относить к группе высокого или очень высокого риска сердечно-сосудистых осложнений и терапевтическими целями (таблица) у них являются, помимо контроля АГ, коррекция инсулинорезистентности, эндотелиальной дисфункции, дислипидемии, нарушений углеводного обмена и воздействие на гормоны жировой ткани. С патогенетической точки зрения в наибольшей степени всем этим требованиям отвечают два класса антигипертензивных ЛС — ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) и бета-адреноблокаторы (БАБ).

В связи с этим чрезвычайно важно оценить возможные плейотропные эффекты различных антигипертензивных лекарственных средств — их влияние на адипокины, на маркеры эндотелиальной дисфункции и системного воспаления у больных АГ в сочетании с МС.

Целью нашего исследования явилась оптимизация антигипертензивной терапии у больных АГ и МС на основе изучения влияния антигипертензивных ЛС на активность адипокинов, маркеров эндотелиальной дисфункции и системного воспаления.

Материал и методы. Было проведено открытое сравнительное исследование без применения плацебо по изучению антигипертензивных и плейотропных эффектов двух ЛС — иАПФ зофеноприла и БАБ небиволола у 81 больного АГ I–II степени и МС (мужчин — 38, женщин — 43) в возрасте от 29 до 79 лет (средний возраст 53,4 ± 11,6 года), нормальным уровнем креатинина сыворотки крови (0,7–1,4 мг/дл) и скоростью клубочковой фильтрации (СКФ) более 60 мл/мин/1,73 м2. Все пять критериев МС имели 14 (17,3%) больных, четыре критерия — 27 (33,3%) больных, три критерия — 40 (49,4%) больных.

После «отмывочного периода» в 5–7 дней больных произвольным способом распределяли в одну из двух групп: принимавших зофеноприл в начальной дозе 15–30 мг один раз в день и принимавших небиволол в начальной дозе 2,5–5 мг один раз в день. Если при контрольном исследовании на фоне приема препарата достигался целевой уровень АД (систолическое АД (САД) < 140 мм рт. ст., диастолическое АД (ДАД) < 90 мм рт. ст. или снижение АД не менее 10% от исходного), то дальнейшего увеличения дозы препарата не проводили, в противном случае дозу зофеноприла и небиволола увеличивали до 45–60 мг/сут и 7,5–10 мг/сут соответственно. При сохраняющейся АГ на фоне монотерапии исследуемыми препаратами и невозможности наращивания дозы к терапии добавляли диуретик (Гидрохлортиазид 12,5 мг или Индапамид-ретард 1,5 мг). Пациенты продолжали терапию сопутствующих заболеваний в прежнем объеме. Длительность лечения составила 12 недель.

Программа клинического обследования включала в себя: анализ жалоб, сбор анамнеза, физикальный осмотр, оценку качества жизни с помощью стандартизированной анкеты «Качество жизни у больных гипертонической болезнью», адаптированной с GQI (The Goeteborg quality of life Instrument), и по визуальной аналоговой шкале (ВАШ).

Антигипертензивную эффективность оценивали по результатам офисного измерения АД и СМАД. Лабораторные исследования включали биохимическое исследование крови (ХС, триглицериды, ХС ЛПВП, ХС ЛПНП и очень низкой плотности (ЛПОНП), калий, креатинин сыворотки крови, гликемия натощак и пероральный тест толерантности к глюкозе).

Активность адипокинов лептина и адипонектина в сыворотке крови определяли методом иммуноферментного анализа (диагностический набор Leptin ELISA, DBC для лептина и набор Biovendor Human Adiponectin ELISA для адипонектина). С целью оценки функции эндотелия определяли уровень активности эндотелина-1 методом иммуноферментного анализа на диагностическом наборе Endothelin (1–21), Biomedica Gruppe. С целью оценки адгезивной функции эндотелия определяли уровень молекул межклеточной адгезии (ICAM-1) с помощью иммуноферментного метода — ELISA. Концентрация СРБ определялась методом иммунотурбидиметрии с латексным усилением в микропланшетном формате (Orion Diagnostics, Финляндия).

Результаты исследований обработаны с помощью пакета программ SPSS 11.5 for Windows. Для нормально распределенных показателей данные представлены в виде М ± σ, где М — среднее значение, σ — стандартное отклонение. Для показателей с негауссовским распределением количественные показатели представлены в виде медианы и процентилей Ме (25; 75) (Ме — медиана, 25, 75 — 25-й и 75-й процентили). Сравнение количественных показателей проводили при помощи рангового U образного критерия Манна–Уитни. При анализе повторных измерений количественных признаков применяли критерий Вилкоксона. Статистически значимыми считались различия при р < 0,05.

Результаты и обсуждение

Антигипертензивная эффективность зофеноприла и небиволола по данным офисного измерения САД и ДАД через 12 недель терапии была сопоставимо одинакова (рис. 1). Частота сердечных сокращений (ЧСС) достоверно не изменилась в группе зофеноприла (72,5 ± 10,9 исходно и 69,0 ± 7,3 в мин через 12 недель, p > 0,05) и снизилась достоверно у больных, получавших небиволол (76,1 ± 9,6 исходно и 63,4 ± 6,2 в мин через 12 недель, p < 0,05).

Контроль биохимических показателей позволил судить о безопасности и благоприятном метаболическом профиле зофеноприла и небиволола. Так, по результатам перорального теста толерантности к глюкозе отмечена тенденция к уменьшению доли больных с нарушенной толерантностью к глюкозе в обеих группах (50% исходно и 48,3% через 12 недель в группе зофеноприла; 44,8% исходно и 30,7% через 12 недель в группе небиволола). Не выявлено достоверной динамики показателей липидного обмена, уровня калия и креатинина сыворотки крови.

Ни один больной не выбыл из исследования в обеих группах из-за побочных эффектов.

У больных АГ с МС исходный уровень лептина составил 20,3 (13,4; 38,4) нг/мл и статистически значимо превышал аналогичный показатель в группе контроля — 9,5 (3,2; 22,3) нг/мл (р = 0,003). Концентрация адипонектина составила 9,0 (5,9; 12,2) мкг/мл, что ниже аналогичного показателя в группе контроля 12,6 (6,5; 20,9) мкг/мл (р = 0,08). Исходный уровень эндотелина-1 составил 0,38 (0,25; 0,89) фмоль/мл, что превышает нормальные показатели — 0,26 фмоль/мл (р = 0,001) и данные, полученные в группе контроля, — 0,30 (0,25; 0,59) фмоль/мл (р = 0,044). Исходный уровень ICAM-1 составил 323,69,0 (236,76; 585,45) нг/мл, что было достоверно выше аналогичного показателя в группе контроля — 277,59 (218,51; 288,33) нг/мл (р = 0,03). Концентрация высокочувствительного СРБ составила 3,1 (1,6; 6,2) мг/л, что было достоверно выше аналогичного показателя в группе контроля 1,43 (0,22; 2,6) мг/л (р = 0,001).

Под влиянием зофеноприла выявлено достоверное снижение уровня лептина с 18,7 (12,8; 34,0) до 17,5 (12,5; 30,6) нг/мл (р = 0,001). При этом значимое снижение отмечено в подгруппе женщин без нарушений углеводного обмена (22,1 (19,2; 31,3) нг/мл до лечения и 18,6 (15,3; 29,3) нг/мл через 12 недель (р = 0,05)). Под влиянием небиволола активность лептина имела тенденцию к снижению (24,7 (14,3; 47,1) исходно и 23,8 (13,6; 40,3) нг/мл через 12 недель, р = 0,34) (рис. 2).

При лечении зофеноприлом выявлена тенденция к повышению уровня адипонектина с 10,4 (7,5; 14,1) до 13,6 (6,5; 17,7) мкг/мл (р = 0,12). Значимое повышение уровня адипонектина отмечено у женщин (12,2 (9,7; 15,2) до лечения и 13,9 (11,5; 16,9) мкг/мл через 12 недель, р = 0,03). Динамика активности у мужчин не достигла статистической значимости, однако наблюдалась тенденция к повышению его уровня (8,9 (7,4; 13,3) до и 10,6 (6,3; 18,0) мкг/мл после терапии, р = 0,73). Концентрация адипонектина в группе больных, получавших терапию небивололом, имела тенденцию к снижению, при этом статистическая значимость выявлена в подгруппе мужчин (6,2 (5,3; 9,6) исходно и 4,8 (5,3; 9,6) мкг/мл через 12 недель, р = 0,001).

Отмечено снижение активности эндотелина-1 под влиянием зофеноприла с 0,38 (0,25; 1,03) до 0,34 (0,14; 0,88) фмоль/мл и небиволола с 0,37 (0,25; 0,89) до 0,27 (0,18; 0,83) фмоль/мл (р = 0,001) (рис. 3).

Таким образом, по влиянию на уровень эндотелина-1 бета1-адреноблокатор небиволол превосходил ингибитор АПФ зофеноприл: снижение концентрации эндотелина-1 составило = -0,1 и -0,04 фмоль/мл соответственно (р < 0,05). Эти данные имеют важное практическое значение и свидетельствуют о том, что бета1-адреноблокатор с дополнительными вазодилятирующими свойствами не только не ухудшает функцию эндотелия, но и превосходит препарат из группы ингибиторов АПФ, которые признаны лекарственными средствами с наибольшим влиянием на эндотелиальную дисфункцию.

В группе больных, достигших целевого уровня АД, выявлена положительная динамика активности изученных адипокинов под влиянием 12-недельной антигипертензивной терапии. Так, уровень лептина достоверно снизился с 30,6 ± 3,6 до 24,3 ± 2,2 нг/мл (р = 0,047), активность эндотелина-1 снизилась достоверно с 0,65 ± 0,09 до 0,5 ± 0,1 фмоль/мл (р = 0,001). Статистически значимой динамики активности адипонектина не выявлено.

В группе больных, не достигших целевого уровня АД, также отмечалось снижение активности лептина, повышение активности адипонектина и снижение уровня вазоконстриктора эндотелина-1, что свидетельствует о наличии положительных метаболических эффектов изученных препаратов, независимо от степени снижения АД.

Отмечено снижение активности СРБ (высокочувствительного) под влиянием зофеноприла с 3,35 (2,25; 6,31) до 2,9 (1,34; 4,38) мг/л (р = 0,05) и небиволола с 2,67 (1,95; 3,89) до 2,2 (1,18; 4,13) мг/л (р = 0,001) (рис. 4).

На фоне лечения у больных АГ с метаболическим синдромом отмечено снижение показателя экспрессии эндотелия — ICAM (молекулы межклеточной адгезии) под влиянием зофеноприла с 323,9 (242,25; 512,31) до 315,47 (187,31; 424,38) нг/мл и небиволола с 329,16 (271,33; 413,71) до 320,5 (218,18; 314,13) мг/мл (р = 0,001) (рис. 5).

Заключение

Таким образом, назначение иАПФ зофеноприла и бета-адреноблокатора небиволола больным АГ в сочетании с МС является патогенетически обоснованным и оправданным, т. к. данные препараты способны целенаправленно воздействовать на активность адипокинов, имеющих значение в развитии хронического воспалительного процесса и эндотелиальной дисфункции.


Подготовлено Екатериной Кавериной
Источник -lvrach.ru



Артериальная гипертензия (АГ) является одним из наиболее частых заболеваний в практике врача терапевта и кардиолога. Важность проблемы обусловлена тем, что АГ — главный, хотя и не единственный, фактор риска развития грозных осложнений, прежде всего инфаркта миокарда и инсульта. В то же время клиническая картина заболевания включает жалобы астеноневротического характера, которые неспецифичны и часто сохраняются на фоне лечения антигипертензивными препаратами, что снижает и без того невысокую приверженность больных к лечению. Одной из таких жалоб является головокружение.

Головокружение — одна из самых частых жалоб пациентов любого возраста, особенно у пожилых. Так, у женщин старше 70 лет головокружение — наиболее частая жалоба [1]. При этом несколько сотен заболеваний имеют среди симптомов головокружение. Кроме того, головокружение не всегда правильно диагностируется (40% случаев) и часто трудно поддается лечению [1].

Головокружение — это мнимое ощущение движения окружающего пространства вокруг собственного тела или тела в пространстве [1]. Больные же под головокружением понимают разные ощущения:

  • «дурнота», слабость, потемнение в глазах, предобморочное состояние — липотимия (ортостатическая гипотензия, гипогликемия, ряд сердечно-сосудистых заболеваний, например, аортальный стеноз, синдром слабости синусового узла, тахиаритмии);
  • неустойчивость: поражение мозжечка, периферическая нейропатия (например, при сахарном диабете), заболевания спинного мозга;
  • неопределенные ощущения (тяжесть, опьянение, головокружение внутри головы): психогенное головокружение (депрессии, фобии, тревога).

Истинное головокружение — это иллюзия движения окружающих людей или предметов вокруг человека или человека вокруг людей и/или предметов. По традиционной классификации головокружение делят на вестибулярное (истинное, вертиго, системное), связанное с вестибулярным аппаратом, и невестибулярное (несистемное), которое возникает за пределами вестибулярного аппарата. В свою очередь вестибулярное головокружение подразделяют на три группы: периферическое (поражение лабиринта), промежуточное (возникает в вестибулярном нерве) и центральное (возникает в центральной нервной системе). Из наиболее частых причин центрального головокружения следует отметить сосудистые нарушения (острая ишемия в области ствола головного мозга (инсульт, транзиторная ишемическая атака), вертебро-базилярная недостаточность, хроническое нарушение мозгового кровообращения), цервикальный спондилез, остеохондроз, хлыстовую травму шеи, травмы и опухоль головного мозга. Из наиболее распространенных причин периферического головокружения следует отметить доброкачественное пароксизмальное позиционное головокружение, болезнь Меньера, вестибулярную мигрень, лабиринтиты, травмы головы (перелом пирамиды височной кости) и хирургические травмы, фистулу лабиринта. Поэтому наличие у больного жалобы на головокружение диктует необходимость проведения дифференциальной диагностики и требует консультаций врачей разных специальностей: неврологов, кардиологов, оториноларингологов, психиатров и др.

Ошибки в диагностике могут возникать из-за недостаточных знаний о причинах головокружений, особенно связанных с заболеваниями периферического вестибулярного аппарата и психическими расстройствами. Часто переоценивается роль изменений шейного отдела позвоночника, выявляемых при рентгенологическом обследовании у большинства лиц пожилого и старческого возраста, и результатов ультразвукового исследования позвоночных артерий. Очень часто ошибочно ставятся диагнозы гипертонического церебрального криза, гипертонического криза, осложненного острым нарушением мозгового кровообращения в вертебро-базилярной системе и др. [1].

При АГ жалоба больного на головокружение является одной из самых частых (примерно в 50% случаев) как у пациентов, не получающих антигипертензивных препаратов, так и у больных, получающих медикаментозное лечение. Обязательным является тщательный сбор анамнеза у пациента, предъявляющего жалобу на головокружение. Следует выяснить, что конкретно пациент понимает под головокружением, какова длительность и частота этих ощущений, что провоцирует, усиливает или, наоборот, ослабляет головокружение, имеются ли сопутствующие симптомы. При сборе анамнеза также крайне важно выяснить, не связано ли головокружение с приемом лекарственных средств или токсических веществ. Различные антидепрессанты, антибиотики из группы аминогликозидов, барбитураты, нитроглицерин, петлевые диуретики, противоэпилептические средства, транквилизаторы и другие лекарственные средства могут вызывать ощущение головокружения [1].

Как показывают данные соответствующих исследований, в подавляющем большинстве случаев АГ не является причиной головокружения. Наиболее частая причина вестибулярного (системного) головокружения у больных АГ, как и в популяции в целом, — это доброкачественное пароксизмальное позиционное головокружение, а наиболее частая причина несистемного головокружения — психогенное головокружение. Из других причин головокружений при АГ следует упомянуть избыточное снижение артериального давления (АД) и/или слишком быстрое снижение АД, гипогликемию (при сопутствующем сахарном диабете), нарушения ритма и проводимости, ортостатические реакции (пожилые, сахарный диабет). Так, В. А. Толмачева и В. А. Парфенов (2007) обследовали 60 больных (9 мужчин, 51 женщина, возраст — 30–60 лет, средний возраст — 51,6 ± 6,8 года) с АГ, предъявлявших жалобу на головокружение. В 17% (10 пациентов) были выявлены заболевания периферического отдела вестибулярного аппарата (доброкачественное пароксизмальное позиционное головокружение или вестибулярный нейронит), у одного пациента найдена опухоль мостомозжечкового угла, еще у одного больного диагностирована мигрень, также у одного пациента выявлена атриовентрикулярная блокада (после постановки кардиостимулятора головокружение исчезло). В то же время у 78% (47 больных) отсутствовали соматические, неврологические расстройства. Следует также обратить внимание на то, что ни у одного из пациентов не обнаружено связи головокружения с повышением АД: ни у одного из них во время мониторинга АД не установлено связи между повышением АД и появлением или усилением головокружения. При дуплексном сканировании сонных и позвоночных артерий ни у кого не выявлено стенозов или закупорок позвоночных, подключичных или сонных артерий, которые могли бы объяснить головокружение как проявление недостаточности притока крови по вертебро-базилярной артериальной системе. Вместе с тем у всех этих пациентов выявлены тревожные, тревожно-депрессивные или тревожно-фобические расстройства. Все они были консультированы психиатром, при этом подтверждено наличие тревожных расстройств. Расстройства имели невротический уровень, ни у одного из больных не было выявлено эндогенных психических заболеваний.

Не вызывает сомнения, что лечение головокружения, в первую очередь, должно быть направлено на устранение вызвавшей его причины. Но зачастую причины головокружения не всегда понятны и/или легко устранимы. При головокружении у пациентов с АГ лечат основное заболевание, причем в большинстве случаев нормализация АД не способна устранить головокружение. В то же время улучшение самочувствия, исчезновение или ослабление такого неприятного ощущения, как головокружение, способствовало более строгой приверженности больных приему антигипертензивных средств и, вследствие этого, нормализации АД. Следовательно, основное значение в терапии больных с головокружением приобретает патогенетическое и симптоматическое лечение.

Накопленный клинический опыт убедительно доказывает, что предлагаемые на сегодняшний день лекарственные препараты для лечения больных с головокружением относятся к различным фармакологическим группам и имеют различную эффективность и переносимость. Наибольшей эффективностью для лечения головокружения обладают средства, действующие на уровне вестибулярных рецепторов или центральных вестибулярных структур. Передача импульса в центральном отделе вестибулярного анализатора обеспечивается преимущественно гистаминергическими нейронами. В последние годы для купирования головокружения, а также в целях профилактики приступов успешно применяется бетагистина дигидрохлорид. Имея структурное сходство с гистамином, он стимулирует H1-рецепторы и блокирует Н3-рецепторы, что приводит к нормализации передачи нервного импульса в центральном отделе вестибулярного анализатора. Воздействие бетагистина дигидрохлорида на Н1-peцепторы приводит к местной вазодилятации и увеличению проницаемости сосудов. В последние годы значительное внимание было уделено взаимодействию бетагистина дигидрохлорида с Н3-рецепторами в головном мозге. Н3-рецепторы регулируют высвобождение гистамина и некоторых других нейромедиаторов, таких как серотонин, который снижает активность вестибулярных ядер. Препарат рекомендуется в суточной дозе 48 мг (по 24 мг 2 раза в сутки), однако дозу и продолжительность лечения устанавливают индивидуально в соответствии с реакцией на лечение. Стабильный терапевтический эффект достигается обычно в течение 2 недель приема. Данное лекарственное средство оказывает положительное действие на кохлеарный кровоток, на периферический и центральный отделы вестибулярного анализатора.

По данным многочисленных исследований, бетагистина дигидрохлорид (Бетасерк) зарекомендовал себя как препарат, уменьшающий интенсивность и продолжительность головокружений, способствующий уменьшению шума в ушах и улучшению слуха. К его преимуществам относят высокую эффективность и хорошую переносимость при длительной терапии [5], отсутствие лекарственного взаимодействия с другими медикаментами, что особенно важно для пациентов пожилого и старческого возраста. Препарат не влияет на уровень АД [3] и не обладает седативным эффектом. В отличие от других вестибулолитических средств он не замедляет психомоторные реакции и может назначаться пациентам, деятельность которых связана с повышенным вниманием, в частности с управлением транспортными средствами [6]. Бетасерк имеет 40?летний опыт клинического применения и зарегистрирован в более чем 100 странах мира как средство лечения головокружения различной этиологии.

В этой связи представляют интерес данные Г. Ф. Андреевой и соавт. [4]. В рандомизированном перекрестном плацебо-контролируемом исследовании участвовали 67 больных стабильной АГ I–II степени (согласно классификации ВОЗ/МОАГ, 1999) — 20% мужчин и 80% женщин. Все пациенты соответствовали следующим критериям включения в исследование: возраст — 25–70 лет; отсутствие тяжелых сопутствующих или хронических заболеваний, требующих постоянной медикаментозной терапии; среднее дневное АД — 135/85 мм рт. ст.; наличие приступов головокружения средней и более степени выраженности с частотой ≥ 3–4 раз в месяц; отсутствие в анамнезе болезни Меньера и заболеваний среднего и внутреннего уха; отсутствие в анамнезе факта приема в течение месяца препаратов, влияющих на метаболические процессы мозга (Пирацетам, Циннаризин и др.).

Исследование проводилось по следующему протоколу. После 2-недельного периода отмены антигипертензивных лекарств больные проходили первичное физикальное обследование и рандомизировались в две группы лечения: 1) лизиноприлом — в дозе 10 мг 1 раз в сутки; 2) комбинацией бетагистина дигидрохлорида (в дозе 16 мг 3 раза в сутки) и лизиноприла (в дозе 10 мг 1 раз в сутки). При неэффективности терапии (среднесуточное дневное АД после 2 недель лечения ≥ 140/90 мм рт. ст.) доза лизиноприла увеличивалась до 20 мг/сут. В случае отсутствия эффекта от этой дозы лизиноприла на любом визите было возможно добавление индапамида. Закончив первый 4?недельный курс лечения, больные после 2-недельной отмены препаратов переводились на следующий курс. Оценку качества жизни (КЖ), выраженности головокружений, суточное мониторирование АД (СМАД) выполняли исходно, в промежутке между курсами и в конце каждого курса. Для изучения КЖ больных использовали русскую версию опросника Марбургского университета General Well-Being Questionnaire (GWBQ). Опросник включает в себя 8 клинических шкал: оценка пациентами своего физического самочувствия (I), работоспособности (II), положительного (III) или отрицательного (IV) психологического самочувствия, психологических способностей (V), межличностных отношений (VI) и социальных способностей (VII) и два вопроса о настроении и самочувствии на момент опроса. Головокружения оценивались по опроснику ГНИЦ ПМ «Оценка головокружений и сопровождающих их симптомов». Опросник состоит из 4 частей: паспортная часть; характеристика головокружений; оценка симптомов, сопровождающих головокружение; определение провоцирующих факторов.

В группе больных, принимавших только антигипертензивные препараты, и в группе комбинированного лечения (антигипертензивная терапия + Бетасерк) к концу курса лечения достоверно снизились средние значения систолического, диастолического и пульсового АД (суточные, дневные и ночные), причем результирующие показатели в обеих группах достоверно не отличались. Ни антигипертензивная, ни комбинированная терапия не оказывала влияния на частоту сердечных сокращений (ЧСС). Следовательно, добавление к антигипертензивной терапии бетагистина дигидрохлорида не влияло на степень изменения показателей СМАД.

Моно- и комбинированная терапия улучшала показатели всех шкал, характеризующих качество жизни больных АГ, но достоверные изменения отмечены лишь по некоторым. При лечении только лизиноприлом зафиксировано улучшение по шкалам I, II, III, в комбинации с бетагистина дигидрохлоридом — I, II, III, IV, VII. Следовательно, добавление к антигипертензивной терапии лизиноприлом бетагистина дигидрохлорида значительно улучшало показатели КЖ. Авторы выявили, что лечение благоприятно действовало на физическое самочувствие, работоспособность, положительное и отрицательное психологическое самочувствие, способность к социальным контактам, в то время как при монотерапии лизиноприлом улучшение наступило по шкалам, характеризующим только физическое самочувствие, работоспособность и положительное психологическое самочувствие.

При моно- и комбинированной терапии достоверно улучшился суммарный показатель, характеризующий головокружение, и показатель, оценивающий симптомы, сопровождающие головокружение. Авторы делают заключение о том, что при лечении головокружений у больных АГ для достижения оптимального эффекта к терапии бетагистина дигидрохлоридом необходимо добавлять антигипертензивные средства; комбинированное лечение благоприятно действовало на выраженность головокружения и снижало риск возникновения их от основных провоцирующих факторов; длительный прием комбинации лизиноприла и бетагистина дигидрохлорида отличался хорошей эффективностью и переносимостью.


Подготовлено Екатериной Кавериной
Источник -lvrach.ru



Одним из проявлений дисплазии соединительной ткани (ДСТ) является формирование торакодиафрагмального синдрома — состояния, обусловленного деформацией грудины, ребер и позвоночника в сочетании с ограничением подвижности диафрагмы и приводящего к уменьшению объема грудной клетки, сдавлению сердца и легких, смещению средостения с деформацией крупных сосудов и бронхов [1].

Формирование торакодиафрагмального сердца происходит параллельно манифестации и прогрессированию деформации грудной клетки и позвоночника и характеризуется повышением легочного и общего периферического сосудистого сопротивления, а также постепенным развитием нарушения сократительной функции преимущественно правых отделов сердца [2].

Начальные признаки скелетных деформаций у большинства пациентов формируются в 5–6?летнем возрасте. С течением времени выраженность и количество костно-мышечных признаков ДСТ нарастает, изменения позвоночника становятся фиксированными, не поддающимися активной и пассивной коррекции. На скорость прогрессирования данных проявлений ДСТ влияют нерациональное питание детей, стрессы, гиповитаминозы, частые ОРВИ, кишечные инфекции, применение антибиотиков, неблагоприятная экологическая обстановка [3].

На этом фоне постепенно присоединяются изменения со стороны дыхательной и иммунной систем. По нашим наблюдениям в условиях специализированного Центра ДСТ города Омска у подростков и лиц молодого возраста в половине случаев отмечаются различные проявления бронхолегочных синдромов: трахеобронхомаляция (20,8%), приобретенные бронхоэктазы (12,5%), бронхомегалия (11,1%), трахеобронхомегалия (9,2%), а также буллезная эмфизема и спонтанные пневмотораксы [4]. В большинстве случаев имеют место нарушения иммунного статуса: синдром вторичного иммунодефицита (48,9%), аутоиммунный синдром (8,7%), аллергический синдром (8,8%). В основе иммунологических нарушений при ДСТ лежат следующие механизмы: дефицит лимфоцитов CD3+ и CD4+, иммуноглобулина А, уменьшение способности Т-клеток к пролиферации, снижение уровня средних иммунных комплексов, недостаточность фагоцитарной активности нейтрофилов, избыток иммуноглобулина Е [5].

Уменьшение сосудистого ложа и дыхательной поверхности легких из-за деформаций грудной клетки и ограничения подвижности диафрагмы в сочетании со склонностью к воспалительным процессам способствует гиповентиляции участков легких, запустеванию и склерозированию капилляров легочной ткани и постепенному повышению давления в системе малого круга кровообращения.

При эходопплеркардиографическом исследовании у молодых лиц с ДСТ скоростные характеристики систолического транспульмонального кровотока мало отличаются от таковых контрольной группы, однако среднее систолическое давление в легочной артерии и легочное сосудистое сопротивление существенно превышают аналогичные показатели у здоровых пациентов (на 25% и 35% соответственно, р < 0,001) (табл. 1).

Из табл. 2 видно, что при деформациях грудной клетки систолическое давление в легочной артерии более чем на 1/3 превышает уровень у здоровых лиц, не достигая при этом верхней границы нормы. Этот процесс имеет прогредиентное течение и приблизительно к 40-летнему возрасту может привести к формированию классической легочной гипертензии.

Необходимо отметить, что при воронкообразной деформации грудной клетки диаметр устья легочной артерии сопоставим с таковым в группе сравнения. При килевидной деформации грудной клетки II–III степени (псевдодилятационный вариант торакодиафрагмального сердца) диаметр устья легочной артерии значимо шире, чем у здоровых молодых людей (2,69 ± 0,09 см против 2,29 ± 0,03 см, +17,5%, р < 0,001).

У больных с воронкообразной деформацией грудной клетки в условиях уменьшения объема грудной полости и отсутствия смещения перкуторных границ сердца растет компрессия внутренних органов, что способствует уменьшению размеров сердца с изменением геометрии его полостей (табл. 3). Однако направленность этих изменений носит гемодинамически неблагоприятный характер из-за уменьшения основной детерминанты фракции выброса правого желудочка — короткой оси, что, по-видимому, связано с неблагоприятными экстракардиальными торакальными условиями. Ограничение движений правого желудочка сопровождается удлинением подготовительного периода к изгнанию крови (период напряжения правого желудочка 87,8 ± 3,10 мс, 88,60 ± 4,50 мс, 88,40 ± 4,20 мс, р < 0,01 для воронкообразной деформации грудной клетки I–III ст. и 83,30 ± 3,60 мс, р < 0,01 для килевидной деформации), а также снижением степени утолщения его передней стенки в систолу.

Сдавление сердца между грудиной и позвоночником обусловливает изменение наполнения правого желудочка. Сократительный процесс в данной ситуации сопровождается увеличением циркулярного стресса (148,5 ± 4,8 дин/см2, р < 0,05) и внутримиокардиального напряжения в циркулярном направлении в систолу (124,1 ± 5,7, р < 0,05), что ведет к повышению жесткости миокарда и свидетельствует о гиперреактивности компенсаторных механизмов при гиперфункции симпатического звена вегетативной нервной системы. Подобная реакция сердца является преморбидным состоянием, весьма угрожаемым в отношении развития болезни.

У пациентов с ДСТ (60%) отмечается усиление II тона над легочной артерией. На ЭКГ выявляется правый тип ЭКГ (82%), зубец РIII, AVF > РI, AVL, PII. Комплекс QRS в отведениях III, AVF, V1–2 имеет форму rsR’, rSR’, rSr’, rsr’, что объясняется замедлением проведения по правой ножке пучка Гиса (rsR’, rSR’) или задержкой возбуждения в области наджелудочкового гребня (crista supraventricularis, форма комплексов rSr’, rsr’).

Пациентам с ДСТ назначается комплексное восстановительное лечение, включающее, помимо медикаментозной терапии, лечебную гимнастику (с акцентом на имеющиеся проявления ДСТ), дозированные физические упражнения, физиотерапию, психокоррекцию, ручной массаж, консультирование по питанию.

Медикаментозная поддержка пациентов с ДСТ носит заместительный характер и проводится по следующим направлениям: стимуляция коллагенообразования (аскорбиновая кислота, витамины группы В, препараты меди, цинка, магния, кальция, антигипоксанты); коррекция нарушений синтеза и катаболизма глюкозаминогликанов (хондроитинсульфат (Хондроксид), глюкозамина сульфат (Дона)); стабилизация минерального обмена (витамин D2 и его активные формы, препараты кальция); коррекция уровня свободных аминокислот крови (метионин, глутаминовая кислота, глицин); улучшение биоэнергетического состояния организма (Рибоксин, Милдронат, Лецитин, Лимонтар). Тактика лечения торакодиафрагмального сердца определяется формированием легочной гипертензии и сердечной недостаточности и в настоящее время осуществляется в соответствии с действующими стандартами, включающими в том числе назначение антагонистов кальция. Назначение последних патогенетически оправдано для снижения давления в системе малого круга кровообращения, однако возникают сложности в выборе дозы из-за невысокого артериального давления у лиц с ДСТ.

С целью оценки динамики систолического давления в легочной артерии на фоне приема антагонистов кальция было выбрано 40 пациентов в возрасте 18–25 лет с тяжелой степенью торакодиафрагмального синдрома и повышением давления по малому кругу кровообращения до 22–25 мм рт. ст. На фоне проведения курсов комплексного восстановительного лечения назначался S (-) амлодипин (ЭсКорди Кор) в течение 12 недель, утром, в начальной дозе 1,25 мг с последующим увеличением до 2,5 мг/сут по уровню артериального давления (не ниже 100–115/60–65 мм рт. ст.).

ЭсКорди Кор — это S-изомер амлодипина, более активный в сравнении с R-изомерами. Данный вариант молекулы не дает синдрома первой дозы, не вызывает рефлекторной активации симпатического отдела вегетативной нервной системы и ускорения ритма сердца. Кроме того, не происходит формирования периферических отеков. Метаболически нейтрален: не оказывает влияния на углеводный и липидный обмен и уровень креатинина крови.

На фоне 12 недель лечения S (-) амлодипином в минимальных дозах при повторной эходопплеркардиографии было выявлено уменьшение толщины передней стенки правого желудочка (ТПСПЖ), в том числе в пересчете на площадь поверхности тела; увеличение времени ускорения (АТ) транспульмонального кровотока в совокупности с уменьшением общего времени выброса (ЕТ) через этот клапан, увеличение соотношения АТ/ЕТ, изменение характеристик транстрикуспидального кровотока в пользу фазы раннего диастолического наполнения, что свидетельствует об уменьшении жесткости миокарда правого желудочка и улучшении его диастолической функции (табл. 4). Систолическое давление в легочной артерии на этом фоне снизилось на 22,3% (р < 0,01), приблизившись к уровню этого параметра у здоровых лиц.

Оценка динамики вегетативного статуса (по вегетативному индексу Кердо) показала, что на фоне лечения лиц с ДСТ малыми дозами S (-) амлодипина увеличилась доля лиц с эйтонией за счет уменьшения симпатических влияний вегетативной нервной системы (р < 0,01), что представляется особенно значимым с позиций патогенеза изменений сердечно-сосудистой системы при данной патологии (рис. 1).

Рис. 1. Динамика вегетативного статуса у пациентов с ДСТ на фоне лечения амлодипином

На фоне проведенного лечения улучшилось самочувствие пациентов, уменьшилась утомляемость, улучшилась работоспособность (рис. 2), последнее было подтверждено при проведении велоэргометрии (PWC 170 +30%, р < 0,01).

Рис. 2. Субъективная динамика переносимости физических нагрузок лицами с ДСТ на фоне лечения амлодипином

Выводы

  1. У пациентов с деформациями грудной клетки формируется диастолическая дисфункция правого желудочка, выявляются достоверно более высокие уровни систолического давления в легочной артерии — порядка 22–25 мм рт. ст. Выявляется правый тип ЭКГ, зубец РIII, AVF > РI, AVL, PII. Комплекс QRS в отведениях III, AVF, V1–2 имеет форму rsR’, rSR’, rSr’, rsr’.
  2. Использование антагонистов кальция длительного действия (ЭсКорди Кор) можно считать оправданным у пациентов с ДСТ с повышением систолического давления в легочной артерии до 22–25 мм рт. ст. и признаками диастолической дисфункции правого желудочка.
  3. S (-) амлодипин (ЭсКорди Кор) значимо снижает давление в легочной артерии и улучшает функциональное состояние миокарда у лиц с ДСТ.
  4. Учитывая благоприятное влияние S (-) амлодипина на диастолическую функцию правого желудочка и давление в легочной артерии, необходимо решать вопрос о целесообразности более длительного назначения антагонистов кальция и разработки дальнейшей тактики ведения данной категории пациентов.


Подготовлено Екатериной Кавериной
Источник -lvrach.ru



Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) — это синдром, развивающийся в результате различных заболеваний сердечно-сосудистой системы, приводящий к снижению насосной функции сердца, хронической гиперактивации нейрогормональных систем и проявляющийся одышкой, сердцебиением, повышенной утомляемостью, ограничением физической активности и избыточной задержкой жидкости в организме. Синдром ХСН может осложнять течение практически всех заболеваний сердечно-сосудистой системы.

Интерес во всем мире к изучению различных аспектов ХСН обусловливается плохим прогнозом заболевания, увеличением числа больных с ХСН, увеличением числа госпитализаций из-за обострения ХСН, неудовлетворенностью качеством лечения, ростом затрат на борьбу с ХСН. Статистика свидетельствует о неуклонном росте числа больных с ХСН во всех странах, независимо от политической и экономической ситуации. В настоящее время распространенность клинически выраженной ХСН в популяции составляет не менее 2,0%. С возрастом (у лиц старше 65 лет) частота встречаемости ХСН возрастает до 6–10% и является самой частой причиной госпитализации пожилых больных. За последние 15 лет число госпитализаций больных с ХСН утроилось, а за 40 лет увеличилось в 6 раз. Пятилетняя выживаемость больных с ХСН все еще ниже 50%, а риск внезапной смерти в 5 раз выше, чем в популяции. Точной статистики о количестве пациентов в России нет, тем не менее можно предположить, что их не менее 3–3,5 млн человек, причем это только пациенты со сниженной насосной функцией левого желудочка (ЛЖ) и явными симптомами ХСН. Примерно столько же больных имеют симптомы ХСН при нормальной систолической функции сердца и их вдвое больше, чем имеющих бессимптомную дисфункцию ЛЖ, поэтому речь может идти о 12–14 млн больных с ХСН [1]. Доказано, что в наши дни именно ишемическая болезнь сердца (ИБС) (в сочетании с артериальной гипертонией или без нее) является самой частой причиной ХСН, составляя до 60% всех случаев декомпенсации. В связи со сказанным своевременная диагностика ХСН и знание современных методов лечения весьма актуально.

Подходы к лечению во многом зависят от понимания основных патофизиологических процессов, обусловливающих клинические проявления ХСН. Следует отметить, что в последние десятилетия ХХ века произошли значительные изменения взглядов как на саму проблему понимания развития ХСН, так и ее лечения. Получила распространение так называемая «миокардиальная теория патогенеза хронической сердечной недостаточности». В ее основе лежало представление о чрезмерной активации нейрогормональных систем — ренин-ангиотензин-альдостероновой (РААС) и симпатико-адреналовой (САС). Хорошо известно, что при снижении сердечного выброса, обусловленного нарушением систолы ЛЖ, происходит активация САС, которая носит компенсаторный характер. Это приводит к следующему:

  • повышение частоты сердечных сокращений и сократимости миокарда обеспечивает насосную функцию сердца;
  • происходит поддержание артериального давления (АД) в условиях сниженного сердечного выброса (СВ);
  • потенцируется веноконстрикция, обеспечивая венозный возврат и повышение давления наполнения сердца через механизм Франка–Старлинга.

Когда необходимость в интенсификации кровообращения проходит, то нет необходимости в повышении активности САС. В условиях же постоянной гемодинамической (и иной) перегрузки сердца происходит длительная гиперактивация САС, нивелирующая положительные моменты активации данной системы.

Нежелательные эффекты длительной активации САС заключаются в следующем:

  1. Происходит дополнительная (помимо основного патологического процесса) гибель кардиомиоцитов в результате некроза и апоптоза. Развитие дисфункции и некроза мышечных волокон происходит вследствие их перегрузки кальцием и угнетения митохондрий, что опосредуется через бета1- и бета2-адренорецепторы сердца и циклического АМФ.
  2. Увеличение частоты сердечных сокращений (ЧСС) способно непосредственно негативно влиять на работу сердца при ХСН, независимо от развития ишемии миокарда и нарушений ритма сердца. В норме сила сокращений возрастает при увеличении ЧСС, в пораженном же сердце происходит дальнейшее снижение сократительной способности миокарда.
  3. Провоцируется ишемия вне зависимости от состояния коронарного русла.
  4. Провоцируются нарушения ритма сердца.
  5. Стимулируется секреция ренина, снижается почечный кровоток, задерживается жидкость вследствие повышения реабсорбции натрия.

Однако длительная терапия бета-адреноблокаторы (бета-АБ) больных ХСН тормозит и вызывает регрессию патологического ремоделирования сердца (гипертрофию и изменение формы полостей сердца), улучшает функцию сердца (уменьшение тахикардии, торможение апоптоза и кардиотоксического действия катехоламинов, электрическую нестабильность миокарда и косвенно активность РААС). Без преувеличения можно сказать, на сегодняшний день бета-АБ являются неотъемлемой частью лечения ХСН. Долгое время считалось, что бета-АБ противопоказаны у больных ХСН, обусловленной систолической дисфункцией ЛЖ.

Пересмотр представлений о возможности применения бета-АБ у больных ХСН начался в 80-е годы, когда Swedberg и соавт. [2] сообщили, что длительное назначение небольших доз бета-АБ (в сочетании с диуретиками) улучшает функцию ЛЖ и увеличивает продолжительность жизни больных с дилатационной кардиомиопатией (за 3 года наблюдения смертность среди больных, получавших бета-АБ, составила 48%, тогда как в контрольной группе — 90%). С того времени выполнено достаточное количество контролируемых исследований, посвященных изучению влияния различных бета-АБ на показатели функции ЛЖ и продолжительность жизни больных с ХСН.

В настоящее время бета-АБ являются неотъемлемым компонентом комплекса лекарственных средств, предназначенных для лечения больных ХСН различной этиологии. Особое внимание привлекает кардиоселективный бета-АБ 2-й генерации бисопролол (Конкор®). Так, в 1994 г. было проведено двойное слепое многоцентровое европейское исследование CIBIS [3]. В это исследование был включен 641 больной с III–IV функциональным классом ХСН, в добавление к ингибиторам ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) и мочегонным больные получали бисопролол (2,5–5 мг/сут) или плацебо в течение 2 лет. Риск смерти снизился на 20% среди больных, получавших бисопролол, наиболее успешной была терапия у тех пациентов, ЧСС которых была более 80 уд./мин, а также среди больных с ХСН неишемической этиологии. Это исследование отчетливо показало целесообразность применения бета-АБ (а конкретно, бисопролола) у больных с ХСН (достаточно тяжелой). Исследование CIBIS II [4] включало уже 2647 больных с ХСН III-IV функциональных классов и фракцией выброса ЛЖ менее 35%. Период наблюдения составил в среднем 1,3 года. Бисопролол (Конкор®) назначали в дозе 1,25 мг/сут с постепенным увеличением дозы до 10 мг/сут. Результаты исследования оказались весьма впечатляющими: выявлено снижение общей смертности на 32%, снижение частоты внезапной смерти на 42%, снижение частоты госпитализаций на 15% (в том числе по поводу сердечной декомпенсации на 32%). Важно отметить, что эффективность бисопролола (Конкора®) не зависела от тяжести и этиологии ХСН (у больных с ИБС эффект был даже более выраженным, чем при дилатационной кардиомиопатии). Риск декомпенсации, требующей госпитального лечения, под влиянием бисопролола снижался на 30%. Существенно, что бисопролол переносился так же хорошо, как и плацебо, частота вынужденной отмены препарата составила всего 15%. Основной опасностью при лечении больных с ХСН может быть развитие атриовентрикулярной блокады или выраженной гипотонии. Предупредить эти осложнения можно, начиная с назначения небольшой дозы препарата (1,25 мг), которая постепенно повышается. CIBIS II — первое крупное исследование, доказавшее положительное влияние кардиоселективного бета-АБ бисопролола на течение заболевания у больных с выраженной ХСН независимо от характера заболевания, приведшего к развитию декомпенсации. Это исследование показало способность бисопролола продлевать жизнь больных с ХСН.

В настоящее время бисопролол внесен Международными кардиологическими обществами, а также ВНОК в число препаратов, предназначенных для лечения ХСН различной этиологии.

Представляется также весьма интересным вопрос: можно ли начинать лечение больных с ХСН с назначения бета-АБ и, в частности, бисопролола? Дело в том, что в процессе развития ХСН САС активируется раньше, чем РААС, в то же время бета-АБ более эффективно снижают концентрацию норадреналина, нежели иАПФ (кроме того, бета-АБ способны снижать также активность РААС). иАПФ, в свою очередь, более эффективно снижают концентрацию ангиотензина II (А II) у больных ХСН (которые уже находятся на терапии бета-АБ, последние положительно влияют на «ускользание» влияния иАПФ на содержание АII). Сказанное позволяет утверждать, что на начальных этапах развития ХСН, возможно, более целесообразно назначать бета-АБ. На этот вопрос весьма недвусмысленный ответ дает многоцентровое исследование CIBIS III [5], основная гипотеза которого состоит в утверждении, что начало терапии больных с ХСН можно начинать с бета-АБ (в частности, бисопролола) к которому в дальнейшем добавляется иАПФ. Таким образом, основная цель CIBIS III состояла в том, чтобы показать, что стартовая терапия бисопрололом (к которому затем присоединялся эналаприл) сравнима (не хуже) с обратным назначением препаратов (сначала эналаприл, а затем бисопролол) в профилактике смерти и госпитализации по различным причинам (в первую очередь — кардиальным). В исследовании участвовало 1010 пациентов с ХСН II–III функционального класса. В одной группе больных бисопролол (Конкор®) титровался начиная с 1,25 мг/сут до целевой дозы в 10 мг/сут, в другой — эналаприл (Энап) начальную дозу составил 5 мг/сут, конечная доза была равна 20 мг/сут (данная фаза исследования составила 6 мес, затем в течение 18 мес больные получали одновременно оба препарата (бисопролол (Конкор®)— с 1,25 мг/сут до 10 мг/сут, эналаприл (Энап) — начиная с 5 мг/сут до 20 мг/сут). Было установлено, что монотерапия бисопрололом в начале лечения ХСН не только не уступает по эффективности эналаприлу, а по некоторым показателям даже превосходит монотерапию иАПФ. Конкор® так же безопасен, как и иАПФ, при использовании в качестве монотерапии в начальной стадии лечения ХСН. Таким образом, результаты исследования CIBIS III поддерживают концепцию «свободного выбора» для начальной терапии ХСН бета-АБ или иАПФ, основанную на личном решении врача с учетом индивидуальных особенностей больного. Вопрос стоит так: можно ли назначить больному с ХСН бета-АБ без иАПФ? Однако вопрос стоит не в противопоставлении иАПФ бета-АБ, а в выборе оптимального режима стартовой терапии. Внезапная смерть во время первых 6 месяцев монотерапии в группе больных, получавших бисопролол, отмечена в 8 из 23 смертельных исходов; смертельных исходов в группе, получавших эналаприл, — 16 из 32. В течение первого года в группе начинавших лечение бисопрололом было 16 (из 42), в группе начинавших лечение эналаприлом эти показатели равнялись соответственно 29 из 60 (то есть на 46% меньше в группе больных, начинавших лечение Конкором®). Это позволило сделать вывод, что у больных 65 лет и старше с легкой или умеренной стабильной ХСН (фракцией выброса, равной или менее 35%) начало терапии с назначения Конкора® достоверно превосходит начало терапии с назначения эналаприла по снижению случаев внезапной смерти в течение первого года. Достоверные различия в количестве случаев внезапной смерти между стратегиями терапии сохранялись после 6 месяцев комбинированной терапии. Тем не менее современные рекомендации предлагают начинать лечение ХСН с иАПФ, вслед за чем советуют добавлять высококардиоселективный бета-АБ (в данном случае — бисопролол).

Применение бета-АБ существенно снижает смертность больных с ХСН. Таким образом, всех пациентов с ХСН и кардиомегалией следует рассматривать как претендентов на лечение бета-АБ. Для начала терапии необходима гемодинамическая стабильность пациента. Применение бета-АБ не является вариантом неотложной терапии в большинстве случаев ХСН. Необходимо начинать лечение с малых доз (применительно к бисопрололу — это 1,25 мг/сут), через две недели доза удваивается, что делается с целью предотвращения побочных явлений. Не следует значительно увеличивать дозу в интервале 2 нед. Именно постепенность в наращивании дозы препарата — залог успеха в применении бета-АБ у больных ХСН. Снижение ЧСС более 10 уд./мин является достоверным критерием бета-адреноблокады.

В настоящее время трудно представить лечение ХСН без применения высокоселективных бета-АБ; не случайно в учебнике «Внутренние болезни» S. Davidson (20-е издание, 2006 г.) приведены следующие слова: «Добавление пероральных бета-АБ в увеличивающихся дозах к стандартной терапии, включающей иАПФ, у больных с ХСН уменьшает частоту смерти и госпитализации. Число больных, которых следует лечить 1 год, чтобы предотвратить одну смерть, равно 21» [6].


Подготовлено Екатериной Кавериной
Источник -lvrach.ru



Сердечно-сосудистые заболевания являются ведущими среди причин заболеваемости, инвалидизации и смертности как в нашей стране, так и за рубежом. Одним из наиболее распространенных заболеваний является хроническая сердечная недостаточность, развивающаяся как самостоятельно, так и в качестве одного из проявлений или осложнений других заболеваний сердечно-сосудистой системы, например, ишемической болезни сердца, артериальной гипертензии, клапанных пороков различной этиологии [8].

Основным проявлением сердечной недостаточности является уменьшение доставки крови к органам и тканям, а следовательно, кислорода и питательных веществ. Также нарушается отток крови из тканей, что приводит к накоплению токсичных веществ, застойным явлениям [12].

В последние годы наблюдается возрастание частоты встречаемости хронической сердечной недостаточности. Так, в начале 2000 г. в мире регистрировалось в среднем 2–2,5% пациентов с хронической сердечной недостаточностью среди всех больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями, однако прогноз предполагает увеличение их доли до 9–10% к 2020 г. [8].

Не исключено, что возрастание частоты встречаемости хронической сердечной недостаточности связано с увеличением общей продолжительности жизни. Эпидемиологические данные показывают, что среди лиц в возрасте 50–59 лет частота встречаемости сердечной недостаточности составляет 1%, а в возрасте 80–89 лет — 10%. В США среди госпитализированных пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями старше 65 лет 50% составляют больные сердечной недостаточностью, а старше 75 лет — уже 80% [13].

Увеличение частоты встречаемости хронической недостаточности с возрастом является серьезной проблемой здравоохранения. Пожилым пациентам требуется более частая и более длительная госпитализация, заболевания у них хуже поддаются фармакологической коррекции и часто требуют одновременного назначения нескольких препаратов. Также сердечная недостаточность у пожилых характеризуется более быстрым прогрессированием по сравнению с лицами молодого возраста. До 90% причин смерти у пожилых от сердечно-сосудистых причин прямо или косвенно связано с сердечной недостаточностью [17].

Описаны различия между странами в частоте встречаемости хронической сердечной недостаточности: в промышленно развитых странах она выше, чем в развивающихся [1]. К примеру, в США она составляет 2,5% лиц популяции [13], в Европе колеблется от 0,4 до 2,0% [12], в России — до 9,7% [1]. Многие авторы связывают большую частоту встречаемости хронической сердечной недостаточности в развитых странах с большей продолжительностью жизни; этим же пытаются объяснить большую частоту встречаемости заболевания в крупных городах по сравнению с сельской местностью [8, 13]. Однако, сравнивая условия проживания, некоторые авторы подчеркивают, что для увеличения частоты встречаемости хронической сердечной недостаточности важно не только увеличение общей продолжительности жизни, но и влияние других факторов: воздействие стрессов, экологической обстановки, характер питания, вид и интенсивность физической нагрузки и т. д. [12, 13].

Простым влиянием увеличения продолжительности жизни на возрастание частоты встречаемости заболевания не может быть объяснен феномен большей распространенности хронической сердечной недостаточности среди мужчин по сравнению с женщинами. В среднем в развитых странах гендерные различия в продолжительности жизни составляют 5–7 лет в пользу женщин, однако среди мужчин частота встречаемости заболевания в 2–3 раза превышает аналогичный показатель представителей противоположного пола [12]. В России среди больных хронической сердечной недостаточностью 65% составляют мужчины [4]. Отмечено, что фармакотерапия хронической сердечной недостаточности у женщин в целом более эффективна, чем у мужчин. Кроме того, женщинам с хронической сердечной недостаточностью реже требуется госпитализация, чем мужчинам [11].

Очевидно, что для объяснения гендерных различий необходимо выявлять генетические факторы риска, однако поиск их пока не дал результатов. О генетической предрасположенности к развитию сердечной недостаточности также могут свидетельствовать сведения о характерном развитии хронической сердечной недостаточности у мужчин в более раннем возрасте, чем у женщин, а также о более быстром прогрессировании заболевания у лиц мужского пола. На существование генетических факторов развития и прогрессирования хронической сердечной недостаточности также указывают этнические особенности течения данного заболевания [1, 13].

В литературе описаны расовые и национальные различия в частотах встречаемости хронической сердечной недостаточности, что является подтверждением наличия генетических факторов развития и прогрессирования заболевания [12]. Так, в США среди европеоидов частота встречаемости хронической сердечной недостаточности выше, чем среди негроидов и монголоидов. Среди европеоидов наиболее высокая распространенность заболевания определяется у евреев-ашкенази [8, 13]. У французов частота встречаемости хронической сердечной недостаточности примерно равна норвежцам и финнам, что почти в 1,5 раза ниже, чем у немцев и англичан [12].

Выявлена взаимосвязь возраста, физической активности и сохранности когнитивной функции мозга с риском развития хронической сердечной недостаточности. Показано, что чем более высокий уровень физической активности имеет пожилой человек, тем меньше вероятность прогрессирования у него хронической сердечной недостаточности. В то же время сохранность когнитивной сферы зависела от возраста, пола и физической активности, но не была напрямую связана с прогнозом развития заболевания. Однако при одном и том же функциональном классе хронической сердечной недостаточности пациенты с наилучшими когнитивными функциями более легко переносили заболевание и связанные с ним ограничения, чем пациенты с нарушениями в когнитивной сфере [14].

В Российской Федерации в 2009 г. зарегистрировано до 9% случаев хронической сердечной недостаточности среди всех пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями [1]. Заболевание более распространено в европейской части страны, в средних широтах, на юге частота встречаемости несколько выше, чем на севере. В промышленных центрах и крупных городах хроническая сердечная недостаточность встречается чаще, чем в сельской местности. В целом тенденции распространения данного заболевания в РФ не отличаются от общемировых [1, 4].

Хроническая сердечная недостаточность характеризуется длительным течением и постепенным прогрессированием. Данное заболевание требует постоянного непрерывного лечения. Стоимость такого лечения на 60% выше, чем в среднем для всех других сердечно-сосудистых заболеваний [4]. Пациенты с хронической сердечной недостаточностью требуют существенных затрат ресурсов системы здравоохранения не только на лечение самого заболевания, но и на лечение его осложнений [13]. Одним из характерных осложнений хронической сердечной недостаточности являются ее проявления во рту, приводимые нами ниже.

Влияние сердечной недостаточности на состояние тканей рта

Основным проявлением хронической сердечной недостаточности является цианоз тканей рта, характеризующий нарушения венозного оттока. При незначительной степени выраженности заболевания цианоз наблюдается только в уголках губ — так называемый акроцианоз [16]. При выраженной степени сердечной недостаточности отмечается развитие цианоза слизистых оболочек рта, тканей пародонта, языка. Могут наблюдаться отечность, пастоз тканей, который придает «бугристый вид» щекам и вестибулярной поверхности губ [3].

Внимание врача-стоматолога должна привлекать бледная слизистая оболочка с цианотичным оттенком в области небных дужек и десневого края [2]. Такая слизистая оболочка может наблюдаться даже при компенсированных формах хронической сердечной недостаточности [19]. При нарастании сердечной недостаточности становится выражен цианоз губ и прилегающих участков кожи [6].

Характерными проявлениями хронической сердечной недостаточности на слизистых оболочках рта являются катаральный гингивит и стоматит, которые могут переходить в язвенно-некротические поражения. При ежедневном наблюдении за таким больными могут проявляться участки «просветления» на фоне цианотичных слизистых оболочек, на которых через день-два развиваются некротические афты без признаков воспаления [16]. Для данных поражений характерно длительное рецидивирующее течение. При усугублении течения заболевания афты могут трансформироваться в язвы, которые, сливаясь в области ретромолярных участков, переходных складок, образуют обширные очаги некроза [18].

Изменяется поверхность языка. По мере нарастания хронической сердечной недостаточности наблюдается прогрессирующая десквамация языка, в первую очередь нитевидных сосочков. Пациенты предъявляют жалобы на изменение тактильных ощущений языка, за которые ответственны нитевидные сосочки [7]. Нередко пациенты жалуются на жжение в области языка. Язык становится гладким и блестящим — так называемый «полированный» язык. Может быть цианоз кончика языка [3].

Развитие и прогрессирование хронической сердечной недостаточности сопряжено с нарушением трофики тканей рта. С ним связывают более высокую частоту встречаемости и более быстрое прогрессирование кариеса у пациентов с хронической сердечной недостаточностью по сравнению со здоровыми [19]. Характерно, что ни назначение низкоуглеводной диеты, ни обучение правильной гигиене полости рта, ни глубокое фторирование не являются эффективными методами профилактики кариеса у пациентов с хронической сердечной недостаточностью [7]. Развитие деструктивного процесса в твердых тканях зубов приводит к тому, что ранее пришлифованные пломбы при повторных визитах могут иметь нависающие края, с образованием вторичного кариеса в местах их прикрепления к зубу [18].

Кроме того, развитие заболевания приводит к быстрому развитию дистрофических явлений в костной части пародонта, что вызывает нарушение прикрепления зубов и нередко приводит к развитию вторичной адентии на фоне пародонтоза [7]. Из-за деструктивных процессов в тканях пародонта у пациентов нередко наблюдается развитие патологического прикуса [19].

Часто у пациентов с хронической сердечной недостаточностью снижен жевательный оптимум, определенный ВОЗ, — наличие хотя бы 20 сохранных зубов. При меньшем числе зубов нарушается жевательная функция, пациенты вынуждены ограничивать себя в приеме пищи, в выборе продуктов [15]. Это приводит к недостаточному поступлению питательных веществ в организм и более быстрому прогрессированию сердечной недостаточности [5].

Вторичная адентия также приводит к нарушению эстетической и речевой функций рта. Многие пациенты со вторичной адентией вынуждены ограничивать себя в общении, вести более замкнутый, менее активный образ жизни. В то же время снижение физической активности и коммуникативной функции служит фактором риска прогрессирования хронической сердечной недостаточности [6].

Нарушение жевательной и эстетической функции у пациентов с хронической сердечной недостаточностью может приводить к развитию депрессии, снижению физической активности. Подобные состояния, в свою очередь, ухудшают прогноз течения основного заболевания [10].

С кровью в рот поступают плазменные иммунные факторы и иммунокомпетентные клетки. При сердечной недостаточности их транспорт нарушается, что создает благоприятные условия для развития бактериальной, грибковой и другой патогенной и условно-патогенной микрофлоры [9]. Для пациентов с хронической сердечной недостаточностью характерны длительно незаживающие афтозные поражения рта с минимально выраженными или отсутствующими признаками воспаления, а также грибково-бактериальный налет на слизистых рта. Как правило, афты заполнены некротическим детритом. Их глубина и размер зависят от характера течения хронической сердечной недостаточности. При стойкой декомпенсации системы некротические поражения слизистой оболочки могут прогрессировать и распространяться на подлежащие участки костной ткани, что приводит к локальному остеомиелиту [19]. Пациенты могут предъявлять жалобы на изменение вкусовых ощущений, неприятный (гнилостный) запах изо рта и др. [18].

Врач-стоматолог не может поставить диагноз хронической сердечной недостаточности, однако он должен заподозрить данное заболевание у пациента и направить его на обследование и лечение в специализированное учреждение здравоохранения. Это особенно важно на начальных этапах развития заболевания, когда пациенты не предъявляют каких-либо специфических жалоб на сердечную недостаточность. Между тем своевременное выявление и назначение лечения данной патологии может способствовать продлению активного долголетия пациента.


Подготовлено Екатериной Кавериной
Источник -lvrach.ru



Ишемическая болезнь сердца (ИБС) — несоответствие между величиной коронарного кровотока (Qкор) и уровнем потребления миокардом кислорода (ПМО2), вследствие атеросклеротического стеноза, спазма или тромботической окклюзии коронарных артерий, приводящее к острой или хронической ишемии миокарда, его дисфункции, некрозу с развитием кардиосклероза (рис. 1).

Рис. 1. Диаграмма формирования ИБС

Эквивалентом энергообеспечения работоспособности сердца как насоса является уровень ПМО2, доставка которого обеспечивается Qкор. Величина коронарного кровотока регулируется тоническим состоянием коронарных сосудов и зависит от градиента давления между восходящим отделом аорты (устья коронарных артерий) и в полости левого желудочка (систолическое и конечно-диастолическое давление), которые соответствуют внутримиокардиальному давлению (напряжению):

Grad P = Р1 — Р2;
Р1 — давление в восходящем отделе аорты;
Р2 — давление в левом желудочке (внутримиокардиальное напряжение);
Rкор — сопротивление коронарных сосудов.

Рис. 2. Диаграмма соотношений внутримиокардиального напряжения и кровоснабже­ния миокарда левого и правого желудочков

Миокард левого желудочка крово­снабжается только во время диастолы, так как во время систолы левого желудочка градиент давления между давлением в устьях коронарных артерий и дистальных отделах коронарного русла отсутствует. Во время систолы давление в восходящем отделе аорты (при отсутствии стеноза клапанов аорты) соответствует давлению в полости левого желудочка, развиваемому сокращающимся миокардом (внутримиокардиальное напряжение), соответственно в дистальных, конечных отделах коронарного русла, расположенных «внут­ри» миокарда (от эпикарда к эндокарду), давление равно внутримиокардиальному, что препятствует коронарному кровотоку. Во время диастолы градиент давления, обеспечивающий кровоток в миокарде левого желудочка, равен разнице между диастолическим давлением в восходящем отделе аорты и давлением в полости левого желудочка во время диастолы. Миокард правого желудочка кровоснабжается как во время систолы (давление в правом желудочка меньше давления в аорте во время систолы), так и во время диастолы) (рис. 2).

ИБС как самостоятельное заболевание была выделена Всемирной Организацией Здравоохранения (ВОЗ) лишь в 1965 г., в связи с ростом частоты патологии и определяющим участием в прогрессировании нарушений сердечной деятельности как насоса. В настоящее время в странах Северной Америки и Европейского региона на 1 млн населения приходится 30–40 тысяч больных ИБС. Среди населения Европейского Союза смертность от ИБС составляет 744 000 случаев в год, в структуре смертности от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) ИБС является причиной летального исхода в 51%. ИБС — один из основных факторов риска внезапной сердечной смерти (ВСС), и на ее долю приходится 2/3 случаев внезапной смерти при ССЗ. ИБС чаще болеют мужчины в возрасте 40–65 лет. Продолжительность жизни мужчин с типич­ной стенокардией на 8 лет меньше, чем у их сверстников, не имеющих болей в грудной клетке. В России среди мужчин 35–64 лет летальность от ИБС составляет 56,6% от общего числа смертей при ССЗ, у женщин того же возраста — 40,4%. Таким образом, ИБС — самая распространенная патология, на долю которой приходится до 50% всех случаев летальных исходов от сердечно-сосудистой патологии [1–5, 7–9].

В большинстве случаев ИБС протекает хронически и проявляется приступами стенокардии напряжения, возникающими при физической нагрузке и эмоциональном напряжении. Величина нагрузки, вызывающей приступ стенокардии, не всегда постоянна; один день больного стенокардией редко полностью похож на другой [2].

Стенокардия — синдром, клинический эквивалент ИБС, проявляющийся чувством дискомфорта или болью в грудной клетке сжимающего, давящего характера, которая чаще всего локализуется за грудиной и может иррадиировать в левую руку, шею, нижнюю челюсть, эпигастральную область, вызванный ишемией миокарда чаще всего на фоне атеросклероза коронарных артерий после различной степени физической нагрузки. Еще в 1772 г. Геберден очень четко описал связь болевого синдрома с физическим напряжением: «…боль в грудной клетке, возникающая во время ходьбы и заставляющая больного остановиться, в особенности во время ходьбы вскоре после еды. Кажется, что эта боль в случае ее продолжения или усиления способна лишить человека жизни; в момент остановки все неприятные ощущения исчезают…»

Наиболее часто загрудинная боль возникает при физической нагрузке и прекращается через 2–3 мин после ее уменьшения. В типичных случаях больные описывают приступ стенокардии как давящую, сжимающую, режущую, обжигающую сердце боль. Нередко больные отмечают дискомфорт (тяжесть в груди, сжатие, стеснение или тупую боль). Основные факторы, провоцирующие боль в груди:

  • физическая нагрузка: быстрая ходьба, подъем в гору или по лестнице, перенос тяжестей;
  • повышение артериального давления (АД);
  • холод;
  • обильный прием пищи;
  • эмоциональный стресс.

Обычно боль проходит в покое через 3–5 мин, в течение нескольких секунд или минут после сублингвального приема нитроглицерина.

Согласно Российским рекомендациям, разработанным Комитетом Всероссийского научного общества кардиологов (2006), коронарная болезнь сердца (КБС), как хроническое заболевание, имеет периоды стабильного течения и обострения. В настоящее время периоды обострения обозначают как острый коронарный синдром (ОКС), который объединяет в себе клинические состояния — нестабильная стенокардия (НС), инфаркт миокарда (ИМ), включающий не Q-образующий ИМ, мелкоочаговый, микро-ИМ [1].

Основной причиной ОКС является формирование нестабильной бляшки с высоким риском надрыва капсулы и формированием частично или полностью окклюзирующего тромба коронарной артерии, что определяет клиническую и электрофизиологическую картину коронарной патологии (рис. 3). Маркером формирования нестабильной атеросклеротической бляшки является рост концентрации в сыворотке крови провоспалительных цитокинов (С-реактивный пептид).

Рис. 3. Механизмы формирования различных форм ОКС
Рис. 3. Механизмы формирования различных форм ОКС

ОКС, по клиническому течению и динамике изменений на ЭКГ, подразделяется на два подтипа: ОКС без подъема ST-сегмента на ЭКГ (ОКС-БПST) и ОКС с подъемом ST-сегмента на ЭКГ (ОКС-ПST).

ОКС-БПST — больные с наличием боли в грудной клетке, но без подъема ST-сегмента на ЭКГ.

ОКС-ПST — больные с наличием типичных болей или других неприятных ощущений (дискомфорт) в грудной клетке, стойким подъемом ST-сегмента или впервые возникшей блокадой левой ножки пучка Гиса (БЛНПГ).

Впервые возникшей считают стенокардию, развившуюся в течение последнего месяца. Иногда приступы стенокардии с самого начала возникают при небольшой физической нагрузке или в покое и сопровождаются изменениями ЭКГ, в таких случаях диагностируют НС [1–3].

НС — острый процесс ишемии миокарда, тяжесть и продолжительность которого недостаточны для развития некроза сердечной мышцы, что документируется отсутствием в крови биомаркеров некроза (тропонин (Тр), МВ-фракция креатинфосфокиназы (КФК)).

ОКС, НС и ИМ — клинические проявления единого патофизиологического процесса — тромбоза различной степени выраженности над надрывом атеросклеротической бляшки или эрозией эндотелия коронарной артерии.

Больные с подозрением на ОКС, а тем более на острый ИМ должны быть госпитализированы в специализированные стационары для идентификации диагноза, решения вопроса о тактике лечения (консервативная медикаментозная, артифициальный тромболизис, механическая реканализация, эндоваскулярная ангиопластика, хирургическое вмешательство), для мониторинга ритма сердечной деятельности и показателей центральной гемодинамики.

Согласно положениям Европей­ского общества кардиологов и Евро­пей­ского совета реаниматологов (Recommendations of Task Force of European Society of Cardiology & European Resuscitation Council, 1998), а также рекомендациям Американской коллегии и Ассоциации кардиологов (American College of Cardiology & American Heart Association, 2005), тактика ведения и лечения больных с ОКС в первые 24–48 часов сводится к следующим мероприятиям [8, 9].

  1. Осмотр больного и регистрация ЭКГ. На догоспитальном этапе временной этап «вызов/осмотр» не должен превышать 60 минут, а при поступлении в стационар этот временной интервал — не более 20 минут.
  2. Постановка диагноза, дифференциальная диагностика и неотложные лечебные мероприятия.
  3. Определение симптоматической и патогенетической терапии.
  4. Почасовое мониторирование ЭКГ и показателей гемодинамики (параметры центральной гемодинамики (ЦГ) с помощью зонда Swan-Gansa).
  5. При отсутствии выраженных изменений на ЭКГ, сложных нарушений ритма сердечной деятельности и тяжелых признаков сердечной недостаточности необходимо экстренное определение маркеров некроза миокарда в сыворотке крови, лабораторное исследование формулы (Hb, Ht, тромбоциты, лейкоциты, СОЭ) и биохимических параметров крови (остаточный азот, креатинин, глюкоза, белковые фракции), коагулограммы (активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), продукты деградации фибрина (ПДФ), международное нормализованное отношение (МНО)), полный липидный профиль (триглицериды, липопротеины очень низкой плотности (ЛПОНП), липопротеины низкой плотности (ЛПНП), липопротеины высокой плотности (ЛПВП)).

В настоящее время для разграничения ОКС-БПST, НС и ИМ-БПST требуется определение концентрации в сыворотке крови Тр — маркера клеточного некроза сердечной мышцы.

В России в медицинских учреждениях используются разные по количественным и качественным параметрам методы определения Тр, что девальвирует ценность этого метода в точности дифференциальной диагностики между ОКС-БПST, НС и ИМ-БПST.

В клинической практике наиболее часто используют определение концентраций следующих специфических маркеров поражения кардиомиоцитов: миоглобин (Мг), кардиотропонины (ТнI, ТнС, ТнТ), КФК, аспартатаминотрансфераза (АСТ), лактатдегидрогеназа (ЛДГ) [6, 7].

Специфичными для поражения только кардиомиоцитов (но не миоцитов скелетных мышц) являются Мг, изоферменты — МВ-фракция КФК, кардиотропонин — ТнI.

Наиболее ранним и чувствительным к повреждению кардиомиоцитов является Мг. Мг — структурный белок миоцита, при поражении сердечной мышцы определяется в сыворотке крови радиоиммунным методом. Миоглобиновый тест обладает высокой чувствительностью и специфичностью, превышающими параметры миокард-специфичных цитозольных изоэнзимов. Увеличение концентрации Мг в сыворотке крови начинается через 1–3 часа от начала болевого синдрома, достигает максимума к 6–7 часу заболевания и, при неосложненном течении ИМ, возвращается к норме к концу первых суток патологического процесса.

Второй структурный белок кардиомиоцитов — Тр, участвующий в регуляции функции миоцита — сокращения/расслабления, входит в состав тропомиозин-тропонинового комплекса, состоит из трех полипептидов (ТнС, ТнI и ТнТ). ТнТ имеет три изоформы: две скелетно-мышечные — ТнТ2, 3 и одну миокардиальную — ТнТ1. Сердечный ТнI локализуется только в миокарде и выделяется при некрозе кардиомиоцитов. Сердечный тропонин ТнТ также используется как маркер некроза миокарда, но его содержание может повышаться и при повреждении скелетной мускулатуры. Значения концентраций ТнТ и ТнI начинают превышать нормальные уровни через 5–12 часов от начала ишемии, достигают пика к концу первого дня (через 24 часа) и нормализуются к концу второго дня (48 часов) развития ИМ.

Энзимная диагностика является не только методом, дополняющим клинические признаки ОКС, но и самостоятельным критерием при принятии решения о тромболитической терапии, инвазивной реваскуляризации миокарда в первые часы развития окклюзии атеротромбозом коронарной артерии при ЭКГ-негативных формах ИМ.

На догоспитальном этапе, при подозрении ОКС, необходимо назначить сублингвально нитраты — нитроглицерин 0,5 мг через каждые 5 минут или изосорбида динитрат (аэрозоль) до устранения болевого синдрома. Эффективно использовать отечественную форму нитроглицерина — букальные пластинки Тринитролонга с их аппликацией на слизистой верхней десны, эффект от которых наступает через 1–2 минуты. Противопоказанием для применения нитратов является снижение систолического АД ниже 90 мм рт. ст. и подозрение на ИМ правого желудочка. Одновременно к терапии нитратами следует добавить тромбоцитарные антиагреганты: при отсутствии противопоказаний ацетилсалициловую кислоту в дозе 160–325 мг или клопидогрел (блокатор гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa тромбоцитов) в нагрузочной дозе 300 мг.

Сохранение болевого синдрома активирует симпатическую нервную систему (выброс катехоламинов), что проявляется учащением ритма сердечной деятельности (тахикардия), артериальной гипертензией, увеличением ПМО2 с возможным расширением области ишемического повреждения миокарда. При отсутствии антиболевого эффекта после сублингвального приема нитратов, на догоспитальном этапе возможно введение наркотических анальгетиков — Морфина сульфат 2–8 мг в/в дробно через каждые 5–15 минут до достижения анальгетического эффекта, общая доза препарата не должна превышать 20 мг. При появлении побочных эффектов: брадикардия (ЧСС ≤ 50 в минуту) — дополнительно в/в вводится 0,5 мл 1% раствора Атропина сульфата; при урежении дыхания (частота дыхательных движений ≤ 16 в минуту) — в/в ввести Налоксона гидрохлорид 0,1–0,2 мг; при появлении диспептических расстройств (рвота, тошнота) — Метоклопрамид 10–20 мг.

Желательна постановка катетера в одну из магистральных вен с последующей инфузией раствора магния (Кормагнезин 400, 25% раствор Магния сульфата) из расчета 0,5 г/час, с целью профилактики «синдрома реперфузии» и нарушений ритма сердечной деятельности [6–9].

При тахикардии (ЧСС ≥ 100 сокращений в минуту) и высоком АД (≥ 140/90 мм рт. ст.) рекомендовано в/в введение кардиоселективных бета-блокаторов. Рекомендуемый режим введения метопролола при ОКС: 5 мг в/в со скоростью 1–2 мг/мин, затем с 5?минутными интервалами по 5 мг в/в до суммарной дозы 15 мг, через 15 мин после последней инфузии назначают метопролол внутрь 50 мг (Беталок Зок) каждые 6 часов, через 48 часов — перевод на Метопролола сукцинат — 100–200 мг в сутки

По данным многоцентровых исследований доказано (GREAT Group, 1994; LATE Study Group, 1993; EMERAS Col&Group, 1993 и др.), что восстановление кровотока в тромбированной артерии в первые 6 часов от начала болевого синдрома предупреждает некроз сердечной мышцы, уменьшает частоту развития аритмий, дисфункции и ремоделирования желудочков сердца, сердечной недостаточности и позволяет спасти от 30 до 50 жизней на 1000 больных [3, 8, 9].

В настоящее время разработаны и внедрены в клиническую практику различные методы разрушения окклюзирующего тромба: А — артифициальный тромболизис с помощью тромболитических препаратов, Б — механическая фрагментация тромба и атеросклеротической бляшки с помощью проводника (перфорация тромба) и катетера с баллоном при чрескожной эндоваскулярной коронарной ангиопластике, с последующей установкой стентов (эндоваскулярная ангиопластика); В — хирургическим путем — аортокоронарное шунтирование.

Медикаментозное восстановление кровотока (реперфузия) имеет предпочтение перед инвазивными методами:

  • возможность проведения раннего тромболизиса (в течение первых трех часов от начала формирования ОКС с элевацией сегмента ST;
  • продолжительность времени «медицинский контакт/игла» («дверь/ игла») — не более 90 минут («золотой час»);
  • техническая ограниченность для проведения инвазивных процедур (техническое оснащение — ангиографическая установка, наличие обученного персонала).

Тромболитическая терапия — обязательное мероприятие при лечении ОКС с подъемом ST-сегмента. Восстановление коронарного кровотока с помощью артифициального тромболизиса в окклюзированной тромбом артерии регистрируется в 65–85% случаев. По данным некоторых авторов тромболитическая терапия может быть максимально эффективной в первые 3 часа (особенно в течение первого «золотого часа») болевого синдрома.

Время от начала обращения за помощью и до начала тромболитической терапии должно быть не более 90 минут («от звонка — до иглы»), а от момента поступления в стационар до начала тромболизиса не должно превышать 20 минут (рекомендации Европейского кардиологического общества) или 30 минут (Американская коллегия кардиологов/Американская ассоциация кардиологов), в том числе с определением всех необходимых лабораторных показателей [8, 9].

Проведение тромболитической терапии показано пациентам с клинической картиной ОКС (боль или дискомфорт в грудной клетке продолжительностью более 30 минут, не купируемые с помощью приема органических нитратов) при наличии на ЭКГ одного из ниже перечисленных признаков:

  • остро возникшая (или/и продолжительно остро возникшая) элевация ST-сегмента в точке J в двух или более смежных отведениях > 2 мм;
  • остро возникшая блокада левой ножки пучка Гиса (затрудняющая анализ ST-сегмента на ЭКГ);
  • депрессия ST-сегмента в передних грудных отведениях в сочетании с высоким зубцом R в V1–3, предполагающие формирование заднего ИМ.

Оптимальные сроки эффективности тромболизиса — 6 часов (время выживаемости миокарда) от начала развития ОКС; время введения расчетно-рекомендуемой дозы тромболитического препарата не должно превышать одного часа.

Антикоагулянтная терапия прямыми антикоагулянтами при лечении ОКС назначается с целью профилактики рецедивов тромбообразования и увеличения (роста) красной части существующего тромба в коронарной артерии, назначается параллельно или вслед за тромболитической терапией.

Всем пациентам с текущим ОКС и высоким риском системных или венозных тромбозов (передний ИМ, фибрилляция предсердий, наличие тромба в полости левого желудочка или амнестических данных на перенесенные эпизоды эмболии) рекомендуется внутривенное введение гепарина: 5000–10000 ЕД болюсно, затем из расчета 1000–1500 ЕД в час в течение 2–3 дней, с последующим переходом на подкожное введение (суммарно до 7 дней), с достижением целевого терапевтического значения АЧТВ = 60–80 сек. Существует три режима подкожного введения гепарина:

  • малый — 7500 ЕД нефракционированного гепарина (НФГ) два раза в день (через каждые 12 часов);
  • средний — 12500 ЕД НФГ два раза в день (через каждые 12 часов);
  • увеличенный — 15000 ЕД НФГ два раза в день (через каждые 12 часов).

Однако клинический опыт, проведенные лабораторные исследования указывают, что подобные режимы подкожного введения НФГ не позволяют достичь терапевтической концентрации гепарина в сыворотке крови, поэтому рекомендованы более высокие режимы подкожного введения НФГ — ≥ 35000 ЕД в сутки (4–6 раз из расчета 1500 ЕД в час). Целевой уровень АЧТВ (60–80 сек) при указанных режимах подкожного введения НФГ достигается в 37% случаев, а при в/в введении — в 80% наблюдений.

В настоящее время в клиническую практику широко внедрены низкомолекулярные, фракционированные гепарины (НМГ), биологическая эффективность которых достигает 90% и которые практически лишены побочных эффектов, характерных для НФГ.

Терапия прямыми антикоагулянтами в указанных режимах у больных ОКС на фоне проведения тромболитической терапии или вместо нее требует обязательного ежедневного контроля за уровнем тромбоцитов — для исключения синдрома «гепарининдуцированной тромбоцитопении», для которой характерно развитие рецедивирующих тромбообразований.

Лечение НФГ осуществляется 5–7 дней, обязательно за 2–3 дня до отмены НФГ назначаются непрямые антикоагулянты под контролем МНО (2,0–3,0).

Отсутствие клинического и гемодинамического эффектов (прогрессирование болевого синдрома, нарастание сердечной недостаточности) являются прямыми показаниями для перевода больного с ОКС в специализированный стационар, где возможно проведение коронарографии, с последующей механической реканализацией пораженной коронарной артерии, с ее ангиопластикой и при необходимости постановкой стентов или проведение аортокоронарного шунтирования. Инвазивные методы лечения ОКС показаны в следующих случаях:

  • боль в области сердца, сохраняющаяся после проведения тромболитической терапии;
  • нестабильность гемодинамики — артериальная гипотензия, острая сердечная недостаточность, кардиогенный/гемоциркуляторный шок;

Чрезкожное эндоваскулярное вмешательство на коронарных артериях у больных с ОКС с подъемом ST-сегмента — баллонная ангиопластика со стентированием проводится на фоне приема антитромбоцитарных препаратов и с последующим внутривенным введением прямых антикоагулянтов (гепарин). Коронарная ангиопластика с использованием стентов (металлический эндопротез) у больных с ОКС позволяет восстановить коронарный кровоток в окклюзированной тромбом артерии в 95% случаев. Своевременно проведенная эндоваскулярная коронароангиопластика, как самостоятельный метод лечения ОКС, предупреждает поражения сердечной мышцы и развитие сердечной недостаточности.

Таким образом, ОКС — остро развивающаяся ишемия миокарда вследствие частично или полностью окклюзирующего тромба, формирующегося на нестабильной атеросклеротической бляшке коронарной артерии. Патогенез ОКС подразумевает необходимость проведения артифициального тромболизиса с возможным эндоваскулярным вмешательством на коронарных артериях, что определяет необходимость нахождения пациентов в специализированных подразделениях (блок интенсивной терапии (БИТ), отделение кардиореанимации (ОКР)) с почасовым наблюдением за ритмом сердечной деятельности и состоянием гемодинамики.


Подготовлено Екатериной Кавериной
Источник -lvrach.ru



Анализ больших клинических исследований, посвященных применению ингибиторов ангио­тензинпревращающего фермента (АПФ) у больных с застойной сердечной недостаточностью, свидетельствует о частом сочетании сахарного диабета и недостаточности кровообращения. Пропорция больных сахарным диабетом среди лиц с застойной сердечной недостаточностью в исследовании CONSENSUS cоставляла 23% [1], в исследовании SOLVD — 25% [2], а в исследовании V-HeFT II — 20% [3]. В исследовании ATLAS [4] больные сахарным диабетом также составляли 20% от всех обследованных больных с застойной сердечной недостаточностью.

Так как эти исследования проводились на специально отобранной популяции, их данные необходимо интерпретировать с определенной осторожностью. В исследовании NETWORK, специально спланированном для оценки популяции больных с застойной недостаточностью кровообращения, больные сахарным диабетом составили 10% [5].

В то же время в исследовании RESOLVD количество больных сахарным диабетом составило среди больных недостаточностью кровообращения 35% [6]. В этом исследовании, как и ранее в исследовании SOLVD, было показано, что диабет является независимым предиктором инвалидизации и смертности как при клинически явной, так и при бессимптомной застойной сердечной недостаточности [6, 7].

Фрамингемское исследование было первым эпидемиологическим исследованием, доказавшим нарастание риска застойной сердечной недостаточности у больных сахарным диабетом. По сравнению с мужчинами и женщинами, не страдающими сахарным диабетом, у молодых мужчин с сахарным диабетом недостаточность кровообращения обнаруживалась в 4 раза чаще, а у женщин с сахарным диабетом — в 8 раз чаще [8].

В популяционных исследованиях пожилых больных было обнаружено, что сахарный диабет является независимым фактором риска развития недостаточности кровообращения и что этот риск возрастает при увеличении тяжести заболевания. Многофакторный анализ показал, что увеличение в крови концентрации HbA1c увеличивает риск развития застойной сердечной недостаточности на 15% [9]. Большая подверженность диабетических больных развитию недостаточности кровообращения, как считают, связана с более частым развитием у них ишемической болезни сердца с выраженным снижением резерва коронарного кровотока вследствие развития диабетической микроангиопатии [10], со специфическим диабетически обусловленным поражением миокарда [11] и обусловленной ею диастолической дисфунцией [12], а также с развитием диабетической автономной кардиальной дисфункции [13].

Существенный, независимый от степени имеющихся сосудистых поражений, вклад в злокачественное развитие застойной сердечной недостаточности вносят характерные для сахарного диабета сопутствующие гормонально-метаболические нарушения. Повышенная активность симпатической нервной системы, отмечаемая при сахарном диабете, резко возрастает при присоединении застойной сердечной недостаточности, усугубляя течение обоих заболеваний и ускоряя развитие тяжелых фатальных осложнений [14–17].

Рекомендации Европейского общества кардиологов и Европейского общества по изучению диабета 2007 года подчеркивают, что применение бета-адреноблокаторов и ингибиторов АПФ (иАПФ) является основой лечения хронической сердечной недостаточности (ХСН) у больных сахарным диабетом (табл. 1) [18].

Необходимо отметить, что впервые в подобных официальных рекомендациях внимание врачей привлекается к факту возможности увеличения риска развития гипогликемических состояний при назначении больным сахарным диабетом препаратов группы иАПФ. Значимость этого связана с тем, что в последние несколько лет на основании результатов ряда широкомасштабных исследований достоверно доказано, что гипогликемии являются независимым фактором риска смертности у больных с поражением сердечно-сосудистой системы.

В вышеуказанных международных рекомендациях 2007 года подчеркивается настоятельная необходимость тщательного мониторирования уровня глюкозы крови при назначении АПФ-ингибиторов больным сахарным диабетом, особенно в начальный период сочетанной кардиальной и сахароснижающей терапии.

Риск развития гипогликемий при этом зависит от многих факторов и, по-видимому, не одинаков у различных контингентов больных сахарным диабетом. По имеющимся данным больные с сердечной недостаточностью имеют повышенную склонность к гипогликемиям из-за уменьшения компенсаторных способностей организма противостоять снижению уровня глюкозы в крови. Подобная функциональная недостаточность во многом определяется нарушением процессов глюконеогенеза в печени и секреции глюкагона поджелудочной железой, которые в норме включены в систему защиты организма от выраженного снижения глюкозы в крови.

Потенциальная опасность гипогликемий у больных сахарным диабетом с сердечной недостаточностью, получающих АПФ-ингибиторы, может возрастать при добавлении к терапии бета-адреноблокаторов.

Во-первых, бета-адреноблокаторы затрудняют своевременную диагностику гипогликемий и, как следствие, затрудняют ее купирование. Это связано с тем, что бета-адреноблокаторы подавляют клинические симптомы гипогликемии. Подобное действие более выражено у неселективных, чем у селективных бета-адреноблокаторов.

Во-вторых, неселективные бета-адреноблокаторы способны препятствовать воздействию катехоламинов на бета2-адренорецепторы, которые отвечают за стимуляцию глюконеогенеза и гликогенолиза в печени у больных с сердечной недостаточностью, таким образом, уменьшая поступление глюкозы из печени в кровяное русло.

Кроме того, использование бета-адреноблокаторов при сахарном диабете связано с рядом других нежелательных эффектов на показатели углеводного обмена. Так, ухудшение компенсации углеводного обмена происходит вследствие снижения секреции инсулина, уменьшения периферического инсулинозависимого захвата глюкозы, повышения инсулинорезистентности.

Тем не менее, согласно данным клинических исследований, применение бета-адреноблокаторов у больных сахарным диабетом при недостаточности кровообращения, как правило, улучшает прогноз больных, уменьшает клинические проявления сердечной недостаточности и улучшает качество жизни больных.

Анализ подгрупп больных сахарным диабетом, входящих в большие многоцентровые исследования недостаточности кровообращения, показывает, что бета-блокаторы снижают смертность и облегчают симптоматику умеренной и тяжелой недостаточности кровообращения в той же степени, как и у больных без диабета. На основании результатов многоцентровых клинических исследований следующие бета-блокаторы рекомендованы для лечения больных сахарным диабетом с недостаточностью кровообращения: метопролол (исследование MERIT-HF, 2000 год), бисопролол (исследование CIBIS II, 1999 год), карведилол (исследования COPERNICUS, 2001 год и COMET, 2003 год) [19–23].

Применение метопролола липорастворимого бета1-селективного блокатора адренорецепторов, без внутренней симпатической активности и вазодилятирующих свойств, в исследовании MERIT-HF у 3991 больного с застойной сердечной недостаточностью II–IV cтепени тяжести по NYHA привело к достоверному снижению смертности на 34%.

Использование 1,25–10 мг бисопролола, липо- и гидрорастворимого бета1-селективного блокатора адренорецепторов, без внутренней симпатической активности и вазодилятирующих свойств, в исследовании CIBIS II у 2647 больных с застойной сердечной недостаточностью III–IV cтепени тяжести по NYHA также привело к 34% снижению смертности.

Исследование COPERNICUS было первым рандомизированным, плацебо-контролируемым исследованием, которое продемонстрировало существенные преимущества бета-блокады карведилолом у больных с тяжелой ХСН. В исследование вошли 2283 больных со стабильным течением тяжелой ХСН, с фракцией выброса < 25%. Карведилол, липорастворимый неселективный бета-блокатор адренорецепторов с альфа1-блокирующей активностью, без внутренней симпатической активности, с вазодилятирующими свойствами, применялся на фоне оптимизированной стандартной терапии ингибиторами АПФ, диуретиками и, во многих случаях, препаратами наперстянки. Исследование было прервано преждевременно в марте 2000 года, так как было обнаружено высокодостоверное улучшение выживаемости в группе, получавшей карведилол. Общая смертность в группе карведилола достоверно высоко снижалась на 35% (р < 0,00013). В настоящее время именно карведилол является препаратом выбора у больных сахарным диабетом с тяжелой застойной ХСН.

В связи с этим неудивительно, что рекомендации 2007 года подчеркивают необходимость использования бета-блокаторов на фоне терапии АПФ-ингибиторами у больных сахарным диабетом с явлениями сердечной недостаточности.

При этом препаратом выбора является карведилол. Наличие у карведилола свойств неселективного бета-адреноблокатора делает вполне оправданным опасения, что его применение может сопровождаться увеличением риска развития декомпенсации углеводного обмена у больных сахарным диабетом и в то же время затруднять своевременную диагностику гипогликемических состояний, вероятность развития которых у больных с выраженной застойной сердечной недостаточностью, получающих сахароснижающие препараты, особенно высока.

Кроме того, использование препарата с альфа-адреноблокирующей активностью сопровождается, как правило, увеличением периферического кровотока, ведущим к увеличению доставки глюкозы к периферическим тканям, усилением ее тканевого потребления и снижением в связи с этим проявлений их инсулинорезистентности. При этом увеличение периферического кровотока у больных с недостаточностью кровообращения и сниженной фракцией выброса левого желудочка неизбежно приведет к снижению фракции церебрального кровотока, ухудшит доставку глюкозы к его центрам, регулирующим компенсаторные реакции организма на гипогликемию, чем еще более обострит опасность ее неблагоприятных сердечно-сосудистых последствий.

Вот почему вполне уместно ожидать, что применение неселективного бета-адреноблокатора с добавочной альфа-адреноблокирующей активностью в условиях повышенного риска развития гипогликемических состояний (недостаточность кровообращения, сахароснижающая терапия и прием АПФ-ингибиторов) может реально повысить риск развития гипогликемий и их неблагоприятных исходов у больных сахарным диабетом и реально снизить число больных с застойной сердечной недостаточностью, получающих пользу от применения данного препарата.

К сожалению, адекватные сведения о влиянии карведилола на частоту развития гипогликемий у больных сахарным диабетом с выраженной сердечной недостаточностью практически отсутствуют.

Для оценки безопасности применения карведилола у больных сахарным диабетом 2-го типа с сердечной недостаточностью, получающих терапию АПФ-ингибиторами, мы обследовали 13 больных сахарным диабетом 2-го типа с сердечной недостаточностью, обусловленной наличием ишемической болезни сердца. Критерием включения было наличие у больных фракции выброса левого желудочка менее 45% и наличие клинических признаков сердечной недостаточности: снижение толерантности к физической нагрузке, одышки при физической нагрузке, жесткого дыхания в легких при аускультации и отеков нижних конечностей.

Группа состояла из 10 мужчин и 3 женщин, возраст которых колебался от 51 до 70 лет, средний возраст — 59,8 ± 6,7 года. Гипертоническая болезнь II–III ст. отмечалась у 10 больных. У 3 больных подъем артериального давления был связан с наличием у них диабетической нефропатии. Ни у одного из больных не было выявлено признаков почечной недостаточности. Среди обследованных больных ожирение было отмечено у 10 больных (ожирение I ст. — 8 человек, II ст. — 2 человека). Все больные до включения в исследование получали АПФ-ингибиторы (периндоприл — 2 человека и эналаприл — 11 человек) и бета-адреноблокаторы (атенолол — 9 человек, метопролол — 3 человека, бисопролол — 1 человек). Терапия пероральными сахароснижающими препаратами проводилась у 2 больных (сульфаниламиды — у 1 человека, бигуаниды + сульфаниламиды — у 1 человека). 7 человек находились на инсулинотерапии, комбинированную терапию (пероральные сахароснижающие препараты (ПССП) + инсулинотерапия) получали 4 человека. Средний уровень гликемии при включении в исследование составил — 7,1 ± 2,1 ммоль/л, гликозилированный гемоглобин — 8,4 ± 1,4%. Анамнез гипогликемий отмечался у 4 больных. Ни у одного из больного не было анамнеза тяжелых гипогликемий, послуживших причиной их госпитализации или экстренной помощи со стороны третьих лиц.

Исследование состояло из трех этапов наблюдения: 1-го этапа исходного обследования при включении; 2-го этапа повторного обследования после замены исходного бета-адреноблокатора на карведилол, средняя продолжительность терапии — 62,0 ± 17,4 дня, средняя доза карведилола — 25 ± 12,5 мг/сутки, и 3-го этапа заключительного обследования после отмены карведилола и возвращения к исходной терапии (средняя продолжительность — 56,5 ± 21,8 дня).

Каждое из обследований включало в себя: непрерывный мониторинг глюкозы системой CGMS Gold, Medtronic MiniMed USA; определение уровня гликозилированного гемоглобина (HbA1c); эхокардиографию с оценкой диастолической дисфункции миокарда; контроль артериального давления.

При первом, втором и третьем обследовании не отмечалось статистически достоверных различий уровней систолического и диастолического артериального давления (табл. 2).

Средние показатели гликемии натощак и через 2 часа после еды у больных сахарным диабетом 2-го типа с ХСН до, во время и после лечения карведилолом не изменились (р > 0,05). На всех этапах обследования не было зафиксировано и достоверной динамики гликированного гемоглобина (табл. 3). Полученные данные свидетельствуют о том, что изменение типа бета-адреноблокатора не сопровождалось существенным изменением показателей компенсации углеводного обмена у больных сахарным диабетом с ХСН.

При анализе данных мониторирования концентрации глюкозы в крови с помощью системы CGMS были получены следующие данные.

Замена исходного бета-адрено­блокатора на карведилол сопровождалась статистически достоверным уменьшением среднего количества снижения эпизодов гликемии ниже физиологического уровня (гликемия < 4,5 ммоль/л) (исходно — 2,1 ± 1,9 эпизода/человека; на карведилоле — 0,2 ± 0,4 эпизода/человека, р < 0,05). После отмены карведилола отмечалось увеличение случаев гликемии < 4,5 ммоль/л (0,8 ± 0,9 эпизода/человека, р < 0,05) (рис. 1).

Рис. 1. Частота эпизодов гликемии ниже физиологического уровня (< 4,5 ммоль/л) у больных сахарным диабетом 2-го типа с сердечной недостаточностью до, на фоне и после лечения карведилолом

Прием карведилола повлиял на общую длительность эпизодов, сопровождающихся низким уровнем гликемии. До назначения карведилола общее время гликемии < 4,5 ммоль/л составило 80,6 ± 105,4 мин. На фоне терапии карведилолом отмечалось достоверное снижение общей продолжительности эпизодов гликемии < 4,5 ммоль/л до 0,9 ± 2,0 мин. При возврате к исходной терапии зарегистрировано статистически достоверное нарастание продолжительности периодов гликемии ниже физиологического уровня до 31,3 ± 51,4 мин (рис. 2).

Рис. 2. Общая продолжительность эпизодов гликемии ниже физиологического уровня (< 4,5 ммоль/л) у больных сахарным диабетом 2-го типа с сердечной недостаточ­ностью до, на фоне и после лечения карведилолом

Эпизоды тяжелой гипогликемии (< 2,5 моль/л) отмечались до приема карведилола (1,2 ± 1,6 эпизода/человека) и после его отмены (0,5 ± 0,8 эпизода/человека), на фоне терапии карведилолом случаи тяжелой гипогликемии не зарегистрированы (рис. 3).

Рис. 3. Частота эпизодов тяжелой гипогликемии (гликемия < 2,5 моль/л) у больных сахарным диабетом 2-го типа с сердечной недостаточностью до, на фоне и после лечения карведилолом

Результаты проведенного исследования оказались для нас абсолютно неожиданными.

Максимум, на который нам, казалось, можно было рассчитывать, это то, что в условиях выраженной сердечной недостаточности карведилол за счет дополнительного гемодинамически благоприятного воздействия на периферическое кровообращение и улучшения за счет этого общего состояния больных не будет достоверно отличаться по частоте развития гипогликемий от аналогичного влияния селективных бета-адреноблокаторов.

Однако мы «просчитались». Замена селективных бета-адреноблокаторов на карведилол сопровождалась достоверным объективным уменьшением частоты возникновения и снижением длительности эпизодов гипогликемии.

Более того, при применении карведилола полностью исчезали тяжелые формы гипогликемических состояний, которые до начала приема карведилола отмечались, а после его отмены вновь появлялись у больных сахарным диабетом с выраженной застойной сердечной недостаточностью на фоне приема селективных бета-адреноблокаторов.

Данные исследования GEMINI, включавшие в себя сравнение влияния карведилола и метопролола на показатели гипогликемии у больных сахарным диабетом 2-го типа, получавших иАПФ и/или АТ-блокаторы [24] по поводу артериальной гипертонии, в определенной мере не противоречат нашим наблюдениям.

Исследование GEMINI представляет собой рандомизированное, двойное слепое, многоцентровое, контролируемое клиническое исследование «Гликемический контроль при сахарном диабете: сравнение карведилола и метопролола у гипертоников (The Glypcemic Effect in Diabetes Mellitus: Carvedilol-Metоprolol Comparison in Hypertensives — GEMINI). В исследовании cравнивался метаболический эффект добавления выше­указанных бета-адреноблокаторов к лечению лиц с сахарным диабетом 2-го типа и артериальной гипертонией, уже получающих блокаторы ренин-ангиотензиновой системы [24]. В исследование были включены 1210 больных, из которых 726 после рандомизации получали метапролол (средняя доза 104,7 мг/сут), 424 — карведилол (средняя доза 15,6 мг/сут).

Исследование GEMINI продолжалось пять месяцев. Было обнаружено, что добавление метопролола и карведилола в одинаковой степени снижало систолическое и диастолическое давление. Однако метаболические последствия добавления этих бета-адреноблокаторов оказались различными. Так, при приеме карведилола в отличие от метопролола отмечался достоверно более стабильный уровень гликированного гемоглобина A1c (средние сдвиги HbA1c на карведилоле 0,02%, p = 0,65; на метопрололе — 0,15%, p < 0,001) и достоверное снижение резистентности к инсулину (на карведилоле резистентность снижалась на 9,1%, p = 0,004; на метопрололе — на 2%, p = 0,48).

Кроме того, в исследовании GEMINI с помощью специального опросника оценивалась выраженность клинической симптоматики сахарного диабета, сгруппированной в 8 групп, отражающих различные стороны психического состояния, нейропатии, кардиологии, офтальмологии, гипергликемии и гипогликемии. По данным опросника GEMINI добавление карведилола к терапии больных сахарным диабетом 2-го типа вело к достоверному уменьшению частоты появления симптомов гипогликемии (-12; 95% CI -0,23, -0,02; p = 0,02). При добавлении метопролола каких-либо достоверных сдвигов в частоте симптомов гипогликемий выявлено не было (0, -0,08, 0,08; p = 0,98) [25].

В то же время при использовании объективных данных об уровнях гликемии, получаемых при контроле глюкозы крови в течении дня самими больными, достоверных отличий по частоте гипогликемий получено не было. Так, бессимптомная гипогликемия отмечалась у 11,6% больных на карведилоле и у 10,3% больных на метопрололе (p = 0,46). Объективно подтвержденные симптомы гипогликемии на карведилоле отмечались у 8,4% больных, а на метопрололе — у 8,8% (p = 0,81).

Несмотря на то, что авторы исследования GEMINI подчеркивают, что методически оценка эпизодов гипогликемии в их исследовании была недостаточно совершенна, из него вполне очевидно вытекает заключение о том, что карведилол в отношении гипогликемий, по крайней мере, не более опасен, чем метопролол. И это несмотря на то, что при применении карведилола отмечалось достоверное снижение инсулинорезистентности, то есть риск развития гипогликемий объективно возрастал.

Российские исследователи из Томского кардиологического центра [26], анализируя применение карведилола российского производства у больных сахарным диабетом 2-го типа с артериальной гипертонией, зафиксировали не только снижение уровня артериального давления и улучшение показателей перфузии головного мозга, но и достоверное снижение уровня глюкозы в крови после приема пищи, что также может свидетельствовать об улучшении у этих больных чувствительности к инсулину. Во всяком случае, вновь было обнаружено, что применение карведилола объективно повышает риск развития гипогликемий. Московские исследователи, используя российский карведилол у больных сахарным диабетом 2-го типа с начальными проявлениями диастолической дисфункции левого желудочка, в свою очередь отмечают достоверное снижение тощаковой глюкозы в крови больных [27]. Вывод напрашивается совершенно аналогичный. К сожалению, ни в одной из этих работ специальная оценка риска развития гипогликемий не привлекла внимания исследователей.

В российском многоцентровом исследовании АККОРД при наблюдении за 592 больными артериальной гипертонией, ожирением или сахарным диабетом терапия карведилолом не сопровождалась выраженным изменением уровня глюкозы в крови [28]. Только 154 больных одновременно получали сахароснижающие препараты. О явлениях гипогликемии в работе не упоминается. Ясно только то, что препарат не вызывает выраженного ухудшения показателей углеводного обмена. А этого, собственно, трудно было бы и ожидать при наличии его вазодилятирующих свойств.

Интересно, что еще в одной работе, проведенной исследователями, ранее описавшими снижение уровня глюкозы при применении карведилола, они же при обследовании другой группы больных сахарным диабетом 2-го типа с явлениями изолированной диастолической недостаточности кровообращения III–IV функционального класса (по классификации NYHA) уже не обнаружили достоверного снижения уровня глюкозы в крови [29]. К сожалению, и в этой работе возможность развития у подобных больных гипогликемий не была принята во внимание.

И все же результаты этого исследования напоминают полученные нами данные. Ведь мы тоже достоверного изменения уровня глюкозы и гликированного гемоглобина в группе больных, получавших карведилол, не обнаружили. Что же касается наших результатов по оценке выраженности и частоты гипогликемий у подобного контингента больных с помощью наиболее современных методов ее фиксации, то до сих пор аналоги ее нам пока не встречались.

Безусловно, только последующие исследования смогут достоверно объяснить механизмы обнаруженной «гипогликемической» безопасности карведилола в условиях выраженной сердечной недостаточности.

Карведилол отличается от всех других бета-адреноблокаторов рядом дополнительных свойств, которые, вероятно, имеют клиническое значение: он оказывает альфа1-адреноблокирующее действие, отличается высокой липофильностью, предупреждает развитие толерантности к нитратам и проявляет выраженную антиоксидантную активность. По степени липофильности он превосходит все липофильные бета-адреноблокаторы: ацебутолол, бетаксолол, бисопролол, метопролол, тимолол [30]. Доказано, что липофильные бета-адреноблокаторы, которые способны более легко проникать через гематоэнцефалический барьер, повышают активность вагуса, снижают возможность желудочковой фибрилляции и снижают риск внезапной смерти [31–36].

Основные механизмы развития «гипогликемической» безопасности карведилола также могут быть, в первую очередь, связаны с его альфа-блокирующими свойствами.

Известно, что активизация адренергической нервной системы является решающим фактором для ликвидации гипогликемических состояний [37]. Блокада альфа1-адренорецепторов при гипогликемии предотвращает избыточную дилятацию периферических сосудов, поддерживая таким образом нормальное кровяное давление и стабилизируя церебральный кровоток.

Увеличение последнего при приеме карведилола описано многими исследователями [26]. Вазодилятации мозговых сосудов способствует и прямое воздействие карведилола на их альфа1-адренорецепторы [38].

Блокада альфа-адренорецепторов клеток регуляторных центров ЦНС мощно усиливает развитие адренергической и нейрогликопенической симптоматики, связанной со снижением уровня глюкозы в крови, что ведет к своевременной активации компенсаторных механизмов гипогликемии, нарушенных у больных сахарным диабетом [38].

К этим механизмам относится увеличение под влиянием блокады альфа-адренорецепторов секреции глюкагона [38] и одновременное выраженное угнетение стимулированного катехоламинами потребления глюкозы периферическими тканями, особенно жировой [39].

Особое место в увеличении риска развития гипогликемии у больных сахарным диабетом с выраженной хронической сердечной недостаточностью занимает изменение регуляции процесса гликогенолиза в печени.

В физиологических условиях регуляция этого процесса связана с активацией в первую очередь бета2-адренорецепторов [40]. В то же время активации печеночного гликогенолиза возможна и при стимуляции альфа1-адренорецепторов [40].

В условиях выраженной застойной сердечной недостаточности, сопровождающейся резким нарастанием гиперсимпатикотонии и гипоксии печеночной ткани, обусловленной системной вазоконстрикцией, изменяется влияние различных адренорецепторов на процессы гликогенолиза и неоглюкогенеза, нарушая способность печени участвовать в компенсаторных процессах, связанных со снижением уровня глюкозы в крови. Снижение уровня гиперсимпатикотонии и печеночной вазоконстрикции при применении адреноблокаторов нормализует данную ситуацию. Так, было показано, что комбинированная альфа- и бета-адренэргическая блокада увеличивает секрецию глюкозы печенью [41].

Таким образом, изменение регуляторных механизмов компенсации гипогликемических состояний, возникающей при развитии выраженной застойной сердечной недостаточности у больных сахарным диабетом, делает неселективный бета-адреноблокатор с альфа1-блокирующими свойствами карведилол наиболее безопасным бета-блокатором в условиях повышенного риска развития гипогликемии.

В заключение хочется напомнить, что только карведилол достоверно улучшает прогноз больных с ХСН в сочетании с сахарным диабетом. Ни бисопролол, ни метопролол CR/XL не оказывают существенного влияния на течение ХСН у больных сахарным диабетом [30]. А такие больные составляют до 20–30% от всех больных ХСН. Трудно избавиться от мысли, что вышеописанная «гипогликемическая» безопасность карведилола играет при этом одну из ведущих ролей.

Развитие тяжелой недостаточности кровообращения у больных сахарным диабетом это переход в принципиально другое состояние. С принципиально другим уровнем смертности и другими действующими механизмами развития осложнений. Вот почему действие лекарственных средств у подобных больных может значительно отличаться от их проявлений у пациентов без признаков ХСН. В этих условиях ранее «невозможное» может оказаться практически единственно действующим.

Будьте клиницистами, реально оценивайте состояние больного и реальные последствия специфической лекарственной терапии в данной конкретной ситуации.


Подготовлено Екатериной Кавериной
Источник -lvrach.ru



Остеопороз — одно из «молодых» заболеваний в современной клинической практике. Однако «молодое» заболевание означает только то, что задумываться о наличии данной болезни у пациентов мы стали лишь последнее десятилетие. Однако в медицинской литературе начала и середины XX века мы встречаем термин «вдовий горб», который предполагает формирование кифосколиотической деформации грудного отдела позвоночника у пожилых женщин вследствие компрессионных переломов. Изучение этой проблемы стартовало в XIX веке, когда Charcot и Vulpian дали описание этой болезни, а Alwens W. в учебнике внутренней медицины представил клиническую картину сенильного остеопороза. Более 120 лет ученые и эксперты занимаются проблемой инволютивных и метаболических изменений в костной ткани, однако масштабы эпидемии данного заболевания нарастают в геометрической прогрессии. В начале второго десятилетия XXI века синонимом слова «болезнь» практически абсолютно становятся именно кардиоваскулярные болезни, распространенность которых в зависимости от возраста варьирует от 40% до 95%. В России из-за болезней системы кровообращения ежегодно умирает около 1,3 млн человек (56% всех случаев смерти), причем из болезней сердечно-сосудистой системы на долю ишемической болезни сердца (ИБС) приходится 47%, а цереброваскулярных заболеваний — 38%. Несомненно, что первостепенное значение в развитии и прогрессировании кардиоваскулярной патологии занимают артериальная гипертензия (АГ), ожирение и другие значимые риски.

Исследования второй половины ХХ века выдвинули концепцию «факторов риска». Факторы риска являются универсальными для таких заболеваний, как ИБС, цереброваскулярные заболевания, гипертоническая болезнь, хроническая сердечная недостаточность (ХСН). Убедительно доказана связь указанных заболеваний с гиперхолестеринемией или увеличением доли липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), низким содержанием липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), курением и сахарным диабетом, а также избыточным содержанием триглицеридов (ТГ), гомоцистеина, С-реактивного белка. Известно, что у лиц, длительно страдающих АГ, с гораздо большей частотой развиваются инфаркт миокарда (ИМ), инсульт, изменения сосудов глазного дна, ХСН и почечная недостаточность. Эта закономерность хорошо демонстрируется предложенной в 1991 г. Dzau и Braunwald схемой «сердечно-сосудистого континуума», представляющего собой цепь связанных между собой событий, начиная от факторов риска и заканчивая развитием тяжелой ХСН. Эта цепь может быть прервана на любом этапе развитием ИМ, инсульта, внезапной смертью. Но, с нашей точки зрения, одним из компонентов указанного сердечно-сосудистого континуума должен являться остеопороз, в первую очередь, по причине тесной патогенетической взаимосвязи с развитием сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). При этом стоит выделить три направления патогенетической взаимосвязи потери минеральной плотности костной ткани (МПК) и кардиоваскулярной патологии:

  • ССЗ и компоненты костного обмена;
  • ССЗ и дефицит кальция;
  • ССЗ и дефицит витамина D3.

ССЗ и компоненты костного обмена

Рис. 1. Патогенетическая взаимосвязь ССЗ и остеопорозаПо данным зарубежных публикаций у пациентов, перенесших остеопоретический перелом шейки бедра, в 70% имеется патология сердечно-сосудистой системы [1]. В нашей клинике таких пациентов было более 80%, при том, что ни один из них не знал о своем заболевании ранее и, соответственно, лечение и профилактику остеопороза не проходил [2]. Аналогичные данные приводит И. В. Буданова и соавт. (2005). Кардиоваскулярная патология ассоциирована с дефицитом оксида азота, роль которого не вызывает сомнений в патогенезе данных заболеваний, а развитие остеопороза связано с снижением синтеза и дифференцировки остеобластов [3–6]. Следует подчеркнуть, что ряд авторов относят потерю МПК к категории предикторов ССЗ, а именно поражений коронарных артерий [7] (рис. 1).

Это объясняется определенным сходством патогенеза ОП и атеросклероза, при которых поврежденные моноцитарные клетки в одном случае дифференцируются в сосудистой стенке в макрофагоподобные «пенистые» клетки, в другом — в остеокласты. Помимо этого костная и сосудистая ткани имеют ряд других общих морфологических и молекулярных свойств. Сосудистый кальцификат представлен теми же элементами, что и костная ткань: солями кальция, фосфатами, связанными с гидроксиапатитом, остеопонтином, костным морфогенным белком, матриксным Gla-белком, коллагеном типа I, остеонектином, остеокальцином и др. [8, 9].

Более того, стенка артерии, пораженной атеросклерозом, состоит из предшественников остеобластов, которые обладают способностью синтезировать минеральные компоненты, характерные для костной ткани. Особое значение имеет тот факт, что окисленные ЛПНП, принимающие участие в развитии атеросклеротического поражения сосудов [10], стимулируют минерализацию, опосредованную как костными остеобластами, так и остеобластоподобными клетками, изолированными из сосудистой стенки.

В ряде исследований отмечена общность патогенеза артериальной гипертензии и остеопороза. В частности, активность ренин-ангиотензиновой системы (РАС), с одной стороны, за счет влияния на локальный кровоток и кровоснабжение костей вызывает вазоконстрикцию микроциркуляторного русла, а с другой — оказывает непосредственное влияние на выработку ангиотензина ІІ. Последний является фактором роста, непосредственно стимулирующим пролиферацию остеокластов и увеличивающим уровень эндотелина-1, содержание которого при активации РАС увеличивается не только в эндотелии, но и в остеокластах [11]. Эти данные подтверждаются в клинике остеопротективным действием ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) [12]. Эти препараты, подавляя активность ангиотензина ІІ, способствуют меньшей резорбции остеокластов костной ткани, снижая ее потери МПК [13].

ССЗ и дефицит кальция

Метаанализ результатов многочисленных проспективных контролируемых исследований показал, что потеря костной массы у лиц, получавших адекватное количество кальция, существенно ниже 1% в год, в то время как у лиц, не получавших кальций, она превышает 1% (р < 0,001). Достаточное потребление кальция — необходимое условие снижения риска остеопоретических переломов костей скелета, особенно в процессе старения организма. Тенденция к увеличению риска переломов при дефиците кальция сохраняется и после исключения потенциального влияния других факторов, способствующих развитию остеопороза (курение, прием алкоголя, физическая активность, масса тела и др.). В последние годы внимание исследователей обращено к изучению роли нарушений кальциевого гомеостаза в развитии не только остеопороза, но и других заболеваний, характерных для пожилого и старческого возраста, таких как атеросклероз, ИБС, гипертоническая болезнь, нарушение мозгового кровообращения, дегенеративные заболевания позвоночника (остеохондроз и спондилез) и суставов — остеоартроз. Эти заболевания, которые вместе с остеопорозом являются наиболее распространенными у пожилых людей, некоторыми авторами предложено определять как «кальций-дефицитные» болезни человека. Также известна роль кальция в ряде физиологических процессов, в т. ч. в сердечно-сосудистой и эндокринной системах (табл. 1).

Роль кальция в ряде физиологических процессов

Следовательно, дефицит кальция может играть одну из ключевых ролей в патогенезе кардиоваскулярной патологии, в первую очередь, с позиции дефицита электрической активности сердца и дисбаланса сосудистого тонуса. В то же время снижение синтеза инсулина, вследствие дефицита кальция, может быть дополнительным фактором развития и более неблагоприятного течения инсулинорезистентности.

ССЗ и дефицит витамина D3

Витамин D и его активные метаболиты являются структурными единицами гормональной системы, регулирующей фосфорно-кальциевый обмен. В организме путем сложных превращений в печени и почках холекальциферол преобразуется в более активные метаболиты, способные регулировать всасывание солей кальция и фосфора в тонком кишечнике, реабсорбцию в почках и отложение их в костях. Известно, что многокомпонентную регуляцию фосфорно-кальциевого гомеостаза в основном осуществляют паратгормон, витамин D и кальцитонин. При нарушениях гомеостаза кальция и фосфора действие перечисленных веществ на клетки-мишени различных органов (костный мозг, желудочно-кишечный тракт, печень, почки) способствует быстрому восстановлению оптимального уровня кальция вне и внутри клеток организма.

Все компоненты метаболизма витамина D, а также тканевые ядерные рецепторы к 1 альфа,25-дигидроксивитамин D3 (D-гормону), получившие название рецепторов к витамину D (РВD), объединяют в эндокринную систему витамина D, функции которой состоят в способности генерировать биологические реакции более чем в 40 тканях-мишенях за счет регуляции РВD’ми транскрипции генов (геномный механизм) и быстрых внегеномных реакций, осуществляемых при взаимодействии с РВD, локализованными на поверхности ряда клеток. За счет геномных и внегеномных механизмов D-эндокринная система осуществляет реакции поддержания минерального гомеостаза (прежде всего в рамках кальций-фосфорного обмена), концентрации электролитов и обмена энергии. Кроме того, она принимает участие в поддержании адекватной минеральной плотности костей, метаболизме липидов, регуляции уровня АД, росте волос, стимуляции дифференцировки клеток, ингибировании клеточной пролиферации, реализации иммунологических реакций (иммунодепрессивное действие).

Значительное количество исследований зарубежных авторов показывает взаимосвязь дефицита витамина D3 с заболеваниями, непосредственно не связанными с костной тканью. Несомненна связь дефицита витамина D3 с ССЗ и АГ. Снижение концентрации витамина D связано с увеличенным риском метаболического синдрома, включая АГ. Нормализация уровня витамина D может снижать систолическое артериальное давление и таким образом уменьшить риск ССЗ. Также в исследованиях продемонстрировано, что коррекция дефицита витамина D3 предотвращает дальнейшую гипертрофию кардиомиоцитов у больных с АГ (Park et al., 1999).

Поскольку дефицит витамина D влияет на кардиотонические свойства и сосудистую модернизацию, АГ, возможно, увеличивает отрицательные воздействия дефицита витамина D на сердечно-сосудистую систему. Кроме того, экспериментальные и клинические данные предполагают, что дефицит витамина D непосредственно вызывает развитие АГ. Экспериментальные исследования указывают, что витамин D участвует в регулировании активации ренина и образовании ангиотензина, непосредственно подавляя чрезмерную экспрессию ренина.

Для определения распространенности остеопороза у больных с ССЗ нами было выполнено исследование. Были выделены две группы пациентов. В I группу было включено 396 пациентов, в том числе 342 с АГ и 54 с ИБС. Среди них было 346 женщин (87,4%) и 50 мужчин (12,6%) в возрасте 61,6 ± 9,4 года (табл. 2). В исследование не включались больные с нарушениями ритма сердца, ХСН 3–4 ФК (по NYHA), острыми формами ИБС и нарушениями мозгового кровообращения.

Клиническая характеристика пациентов

Во II группу (контрольную) было включено 194 (154 женщины и 40 мужчин) пациента без соматической патологии, средний возраст которых составил 58,6 ± 4,3 года. Пациенты всех групп были сопоставимы по возрасту (однако в группе контроля пациенты были несколько моложе), половому составу и ИМТ. Пациентам с АГ было проведено суточное мониторирование АД (СМАД) до и после 12 месяцев лечения с помощью прибора ТМ-2421 (AND, Япония) по стандартной методике с измерением АД в дневное и ночное время с интервалом 15 и 30 минут соответственно. Определялись средние значения САД, ДАД и пульсовое артериальное давление (ПАД) (за сутки, дневные и ночные часы); индексы времени (ИВ) САД и ДАД — процент измерений АД, превышающего пороговое значение — 140/90 мм рт. ст. днем и 120/80 мм рт. ст. ночью (за сутки, дневные и ночные часы); вариабельность (В) САД и ДАД (за сутки, дневные и ночные часы); степень ночного снижения (СНС) САД и ДАД; величина утреннего подъема (ВУП) САД и ДАД — по разнице между максимальным и минимальным АД в период с 4 до 10 ч. Анализировались данные, включающие в себя не менее 86% эффективных измерений. С учетом результатов СМАД были оценены и суточные кривые (профили) АД, что позволило определить у больных типы СПАД — dippers, over-dippers, non-dippers и night-peakers. В результате оказалось, что из 97 пациентов с типом СПАД dippers было 65 человек (67,0%), non-dippers — 19 (19,6%), оver-dippers — 4 (4,1%), night-peakers — 9 (9,3%). Пациентам с ИБС было проведено холтеровское мониторирование ЭКГ с использованием программно-аппаратного комплекса Schiller Microvit MT 100 (Швейцария). Исследование осуществлялось по стандартной методике с непрерывной записью трех отведений в течение 24 часов. Из 54 пациентов с ИБС у 20 (37,1%) были выявлены ишемические изменения, в том числе у 17 (85,0%) — сопровождающиеся стенокардией. По данным ЭхоКГ, проведенного с использованием ультразвуковой диагностической системы ACUSON Sequoia 512 (США) из 54 пациентов с ИБС у 40 (74,1%) были выявлены зоны гипо- и акинеза. Гипертрофия миокарда левого желудочка была диагностирована у 72 (74,2%) из 97 пациентов с АГ. Изучение липидного профиля проведено у 590 пациентов с оценкой показателей общего холестерина, ТГ, ЛПНП, ЛПВП. Исследование выполнено на автоматических биохимических анализаторах MARS (Infopia, Ю. Корея) и Express plus (Bayer, Германия), с использованием коммерческих реактивов HUMAN и Diasys (Германия), а также CORMAY (Польша). Нормальные значения содержания липидов в плазме крови определены в Европейских рекомендациях по профилактике сердечно-сосудистых заболеваний III пересмотра (2003 г.) В соответствии с ними гиперхолестеринемия была выявлена у 21 (5,3%) пациента. Помимо этого у всех оценивался уровень болевого синдрома в спине по визуально-аналоговой шкале (ВАШ), где пациент самостоятельно отмечал уровень интенсивности болевого синдрома в интервале от 0 до 100. У пациентов обеих групп анализировалась встречаемость факторов риска остеопороза по международному минутному тесту.

Факторы риска остеопороза достаточно часто встречались у пациентов обеих групп. В I группе (больные с ССЗ) у 343 пациентов (86,6%) выявлены факторы риска, в группе контроля — у 157 (81,4%). При этом примерно с одинаковой частотой встречались дефицит половых гормонов, злоупотребление алкоголем, длительный прием кортикостероидных гормонов, наличие переломов у кровных родственников, поносы. В то же время такие факторы риска, как перенесенные атравматические переломы и снижение роста более чем на 3 см чаще диагностированы у пациентов I группы. Так, перенесенные атравматические переломы диагностированы у 22,3% пациентов I группы и у 8,8% во II группе (р < 0,05), а снижение роста более чем на 3 см в 38,3% и в 22,7% соответственно (р < 0,05).

У 285 (72%) пациентов I группы наблюдался болевой синдром в спине, в том числе на фоне сопутствующей АГ у 248 (72,5%) и ИБС — у 37 (68,5%). Во II группе боль в спине была выявлена лишь у 112 (57,7%) человек. Интенсивность болевого синдрома, оцененная по ВАШ, оказалась значительно выше в І группе, а именно у пациентов с ИБС. По результатам визуальной оценки рентгенограмм у пациентов I группы в 67 (16,9%) случаях обнаружены клиновидные деформации тел L1-L4 позвонков, во II группе у 13 (11,6%). Несмотря на прямую зависимость развития остеопороза от возраста пациентов, распространенность заболевания у пациентов с кардиоваскулярной патологией во всех возрастных группах оказалась в два раза выше, чем в группе контроля (соответственно у 178 (44,9%) и у 39 (20,1%)). В возрасте 40–49 лет остеопороз диагностирован у 6 (16,2%) пациентов I группы и у 2 (5,5%) — II, 50–59 лет — у 35 (28,7%) и у 13 (17,6%), 60–69 лет — у 69 (52,3%) и у 13 (39,4%), 70–79 лет — у 58 (72,5%) и у 5 (38,5%), старше 80 лет — в 75% и в 50% соответственно. Следует отметить, что у больных в возрасте старше 80 лет низкая МПК выявлена у всех пациентов I группы (табл. 3). Более того, среднее значение Т-критерия также было наименьшим в этой группе, особенно низким он был у пациентов с ИБС -1,9 ± 1,1 SD (ВМD 0,382 ± 0,111 г/см2) и АГ -1,6 ± 1,3 SD (ВМD 0,405 ± 0,107 г/см2), у пациентов II группы Т-критерий составил -1,1 ± 1,2 SD (ВМD 0,424 ± 0,091 г/см2).

Распространенность остеопороза у пациентов I и II группы

Таким образом, факторы риска остеопороза одинаково часто встречались у лиц I и II группы, 86,6% и 84,4% соответственно. Однако перенесенные атравматические переломы и снижение роста более чем на 3 см в большей частоте случаев отмечаются у пациентов I группы. Болевой синдром в нижней части спины чаще выявляется у пациентов I группы, при этом примерно в каждом 4 случае он обусловлен остеопоретическими клиновидными деформациями тел позвонков. Распространенность остеопороза у пациентов I группы в целом составила 44,9%, у пациентов II группы — 20,1%. При этом остеопороз наиболее часто диагностируется у пациентов с ИБС.

При корреляционном анализе (Spearman) зависимости Т-критерия и среднесуточного САД и ДАД у пациентов I группы не выявлено (r = -0,08, р < 0,05; r = 0,02, р < 0,05). Тем не менее, у пациентов с неконтролируемым лечением (в качестве эффективного лечения АГ выбран критерий частоты неосложненных гипертонических кризов (ГК) в неделю) выявлено, что у пациентов с ГК не чаще одного раза в неделю (рис. 2) среднее значение Т-критерия составляет -1,1 ± 0,7 SD, а при трех и более гипертонических кризах -3,2 ± 0,9 SD (р = 0,007).

Рис. 2. Зависимость Т-критерия от частоты гипертонических кризов

У 72 пациентов I группы при наличии гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ) среднее значение Т-критерия составило -2,2 ± 1,1 SD, а без ГЛЖ — -1,1 ± 0,8 SD, р < 0,05. У 21 пациента I группы с гиперхолестеринемией значение Т-критерия было значительно ниже по сравнению с 21 пациентом, выбранным методом пар с нормальным уровнем липидов крови (р = 0,03). При сочетании гиперхолестеринемии и нарушений сократимости миокарда (проявление перенесенного ИМ) потеря МПК существенно больше, р = 0,04 (рис. 3).

Таким образом, уровень АД, вероятно, не является дополнительным фактором, влияющим на потерю МПК. Однако наличие органных поражений у пациентов с кардиоваскулярной патологией прогностически менее благоприятно для потери МПК. Касаясь фармакологической коррекции, следует в первую очередь обсуждать восполнение дефицита кальция и витамина D3. Необходимо отметить, что большинство экспертов считают недостаточным фармакотерапевтический потенциал нативных препаратов витамина D для активного влияния на патологические процессы и отдают приоритет активным метаболитам — кальцитриолу или синтетическому 1альфа-производному активного метаболита витамина D — альфакальцидолу. При этом стоит отметить, что большинство опубликованных рандомизированных клинических исследований (РКИ) и метаанализов подчеркивают эффективность комбинированных препаратов кальция и витамина D3. С практической точки зрения необходимо соблюдение еще одного критерия выбора препарата — высокого содержания D3 в препарате (не менее 800 МЕ). Это соответствует и позиции Международного фонда остеопороза, который в мае 2010 г. опубликовал экспертный консенсус:

Уровень в крови 25 (OH)D: не менее 75 нмоль/л, не менее 30 нг/мл.

Дозы витамина — 800–1000 МЕ (50 нг).

При ожирении, остеопорозе, недостаточном пребывании на солнце — 2000 МЕ.

Однако, как видно из рекомендаций консенсуса Международного фонда остеопороза, при выявлении последнего доза витамина D3 должна повышаться до 2000 МЕ.

Здесь необходимо остановиться на комбинированном препарате кальция, алендроната и колекальциферола — Осталон Кальций-Д. Применение данного препарата является патогенетически обоснованным и с позиции остеопороза, и с учетом влияния коррекции дефицита витамина D3 на течение соматической патологии. Следует упомянуть, что контролируемые исследования алендроната проведены у разных групп пациентов, в том числе у мужчин, при разных формах остеопороза, тогда как для ибандроната и золендроната — лишь для лечения постменопаузального остеопороза (у Акласты для старшей возрастной группы). Существует как минимум 11 РКИ, посвященных оценке эффективности алендроната. Наиболее крупными и значимыми являются исследования FOSIT, FIT и 10?летнее исследование. Алендронат показал высокую эффективность: МПК повысилась во всех областях измерения — от 5,4% в шейке бедра до 13,7% в позвоночнике (уровень доказательности А), частота переломов позвоночника снизилась на 47%, новых множественных переломов позвонков (2 и более) — на 90%, переломов бедра — на 51–56%, предплечья на 48%, прогрессирование деформаций позвонков уменьшалось у 64% больных (уровень доказательности А). Имеются бесспорные доказательства влияния длительного ежедневного приема 10 мг алендроната на снижение частоты переломов (уровень доказательности А). В метаанализе, представленном J. A. Kanis, J. E. Brazier, M. Stevenson, N. W. Calvert, M. Lloyd Jones (2002), указано достаточно значимое снижение относительного риска переломов всех локализаций.

В рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях показано, что прием 70 мг алендроната 1 раз в неделю эквивалентен ежедневной дозе препарата 10 мг, лучше переносится и удобен в применении (уровень доказательности В). На биопсийном материале не выявлено признаков остеомаляции. Нежелательные явления со стороны верхних отделов желудочно-кишечного тракта (эзофагит, эрозии, геморрагии, рефлюкс, гастрит, язва желудка и др.) отмечались в меньшей степени при приеме 70 мг алендроната (уровень доказательности В). Кроме того, возможность «редкого», не ежедневного, приема бисфосфонатов, в т. ч. 70 мг алендроната 1 раз в неделю, бесспорно, повышает комплаенс пациентов.

При наличии остеопороза или высокого риска остеопоротических переломов, в комплексной терапии боли необходимо назначение комбинированных препаратов кальция с витамином D3, а также алендроната в комбинации с витамином D3. Это обусловлено, в первую очередь, недостаточным содержанием витамина D3 в комбинированных препаратах с кальцием. При том что, как показано выше, назначение высоких доз D3 является патогенетически обоснованным при лечении как ССЗ, так и остеопороза.


Подготовлено Екатериной Кавериной
Источник -lvrach.ru



При стратификации больных с артериальной гипертонией в последних отечественных (2010 г.) и Европейских (2007 г.) рекомендациях по диагностике и лечению артериальной гипертензии (АГ) выделяется группа больных с высоким и очень высоким кардиоваскулярным риском, что требует (наряду с обязательным изменением образа жизни) немедленного начала антигипертензивной терапии. Согласно этим рекомендациям к группе пациентов высокого и очень высокого кардиоваскулярного риска относятся:

  • пациенты с систолическим артериальным давлением (САД) ≥ 180 мм рт. ст. и/или диастолическим артериальным давлением (ДАД) ≥ 110 мм рт. ст.;
  • пациенты с САД > 160 мм рт. ст. при низком ДАД (< 70 мм рт. ст.);
  • пациенты с сахарным диабетом (СД);
  • пациенты с метаболическим синдромом;
  • имеющие ≥ 3 факторов риска;
  • имеющие поражение органов-мишеней:
    • гипертрофия левого желудочка по данным ЭКГ или ЭхоКГ;
    • УЗ-признаки утолщения стенки сонной артерии (ТИМ > 0,9 мм или атеросклеротическая бляшка;
    • увеличение жесткости стенки артерии;
    • умеренное повышение сывороточного креатинина;
    • уменьшение скорости клубочковой фильтрации (СКФ) или клиренса креатинина;
    • микроальбуминурия или протеинурия;
  • имеющие ассоциированные клинические состояния (ишемический или геморрагический инсульт, транзиторная ишемическая атака; инфаркт миокарда, стенокардия, коронарная реваскуляризация, хроническая недостаточность; диабетическая нефропатия, сывороточный креатинин > 133 ммоль/л (1,5 мг/дл) для мужчин и > 124 ммоль/л (1,4 мг/дл) для женщин; расслаивающаяся аневризма аорты, симптоматическое поражение периферических артерий; отек соска зрительного нерва.

Клиницисты хорошо знают о трудностях достижения целевых величин АД именно у больных высокого и очень высокого риска. Так, в российском исследовании АРГУС-2 было показано, что трудноконтролируемая АГ наиболее часто встречается у больных с ишемической болезнью сердца (ИБС), СД 2-го типа, метаболическим синдромом, хронической нефропатией и изолированной систолической АГ [1]. Практически все включенные в это исследование пациенты отвечали критериям высокого и очень высокого кардиоваскулярного риска.

Как известно, основная цель лечения больных АГ состоит в максимальном снижении риска развития сердечно-сосудистых осложнений и смерти от них. Для достижения этой цели требуется не только снижение АД до целевого уровня, но и коррекция всех обратимых факторов риска (курение, ликвидация дислипидемии, гипергликемии, ожирения), предупреждение, замедление темпа прогрессирования и/или уменьшение поражения органов-мишеней, а также лечение ассоциированных или сопутствующих заболеваний (ИБС, СД и др.).

Целевым уровнем при лечении больных АГ является величина АД 140/90 мм рт. ст. У пациентов с высоким и очень высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений необходимо снизить АД до 140/90 мм рт. ст. и менее в течение 4 недель. В дальнейшем при условии хорошей переносимости рекомендуется снижение АД до 130–139/80–89 мм рт. ст. Необходимо иметь в виду, как бывает трудно достичь уровня САД < 140 мм рт. ст. у лиц с СД, поражением органов-мишеней, у пожилых больных (уже имеющих сердечно-сосудистые осложнения). Особенно осторожно следует снижать АД у пожилых лиц и больных, перенесших инфаркт миокарда или мозговой инсульт.

Совершенно очевидно, что у больных с высоким или очень высоким риском (особенно при АД ≥ 160/100 мм рт. ст.) следует использовать комбинированную терапию (два или более медикамента). Естественно, что для длительной терапии (а она при АГ практически пожизненная) необходимо использовать препараты длительного действия, обеспечивающие 24-часовой контроль АД при однократном приеме. Преимущество таких препаратов заключается в большей приверженности больного к лечению, меньшей вариабельности АД и, как следствие, более стабильном контроле АД. Опыт крупных клинических исследований показал, что для достижений целевых величин АД у подавляющего большинства больных требуется назначение двух и более антигипертензивных препаратов (ALLHAT — 62%, INVEST — 80%, LIFE — 92%).

Основные принципы комбинированной терапии были сформулированы еще в 1988 г. (M. Epstein и J. Oster) и заключались в следующем:

  1. простота назначения и удобство для врача и пациента;
  2. простота процесса титрования;
  3. повышение больного приверженности к лечению;
  4. потенцирование антигипертензивных эффектов (аддитивное действие, лучший контроль за АД при недостаточном ответе на один из компонентов);
  5. ослабление побочных эффектов за счет снижения дозы одного или обоих компонентов.

При этом оказалось, что стоимость комбинированных препаратов обычно меньше, нежели стоимость входящих в нее компонентов, назначаемых по отдельности. Концепция комбинированной терапии постепенно выходила на первое место, чему способствовал как накапливающийся опыт клиницистов, так и публикации в зарубежной и отечественной литературе. Комбинированная терапия позволяет также уменьшать побочные действия одного препарата через влияние другого с помощью следующих механизмов:

  • биохимического (снижения гипокалиемии комбинацией тиазидных диуретиков или калийсберегающих диуретиков с ингибиторами ангиотензин-превращающего фермента (иАПФ));
  • гемодинамического (блокады бета-адреноблокаторами рефлекторной тахикардии и мышечной дрожи, вызванной антагонистами кальция вазодилятацией);
  • других (таких как отеки, возникающие при лечении антагонистами кальция и купируемые добавлением иАПФ или диуретиков).

Следует дифференцировать два варианта комбинаций антигипертензивных препаратов: с фиксированными комбинациями (два препарата в одной таблетке) и свободными дозами, каждый из которых имеет как достоинства, так и недостатки.

Для получения эффекта от использования комбинированной терапии с фиксированными дозами требуется соблюдение ряда правил (Mancia G., 1994):

  • механизм действия применяемых в комбинации препаратов должен быть различным и дополняющим;
  • используемые препараты должны иметь гипотензивный синергизм, в сравнении с каждым медикаментом в отдельности;
  • препараты должны обладать минимальным влиянием на гемодинамические и гуморальные параметры;
  • комбинация должна вызывать минимальный побочный эффект.

Перечисленные принципы оказались весьма жизнеспособными и способствовали не только укреплению позиций концепции комбинированной терапии, но также привели к появлению на фармацевтическом рынке самых различных сочетаний лекарственных препаратов. Некоторые сложности при применении комбинированной терапии связаны, по меньшей мере, с двумя обстоятельствами: используются ли фиксированные комбинации (в одной таблетке) или же два (или даже три) препарата даются раздельно (и каждый из них подвергается титрованию). Второй путь, конечно, более сложен, но и потенциально более эффективен, тогда как фиксированные комбинации более просты для использования (это касается и врача, и пациента). Однако в мире существует не столь уж много фиксированных комбинаций, при этом большинство из них включает тиазидный диуретик (преимущественно гидрохлортиазид). Большой интерес представляет комбинация иАПФ и антагониста кальция. Еще в 1992 г. F. Messerli [2] провидчески назвал подобную возможную комбинацию «роллс-ройсом» современной антигипертензивной терапии, предполагая ее исключительно высокую эффективность.

В исследовании ASCOT-BPLA [3] именно подобное сочетание (периндоприл и амлодипин) и явилось предметом исследования, которое затем было досрочно прервано вследствие явного превосходства этого сочетания перед сочетанием атенолол + диуретик (бендрофлуметиазид). Однако хоть и не было различия в первичной конечной точке (нефатальный инфаркт миокарда, включая безболевую его фирму, сердечно-сосудистая смерть), анализ вторичных и третичных точек показал значительное преимущество комбинации амлодипин + иАПФ в отношении снижения относительного риска сердечно-сосудистой смертности (на 24%), инсультов (на 23%), заболеваний периферических сосудов (на 35%), нестабильной стенокардии (на 32%). Риск развития СД 2-го типа снизился на 30%, почечной недостаточности — на 15%.

Высокие качества комбинации иАПФ и антагониста кальция были также подтверждены в закончившемся крупном международном исследовании The Avoiding Cardiovascular events through Combination therapy in Patients Living with Systolic Hypertension — ACCOMPLISH [4]. В данном исследовании сравнивалось влияние двух режимов комбинированной антигипертензивной терапии на частоту сердечно-сосудистых осложнений у 10 700 больных с АГ высокого риска (у 60% пациентов имелся СД, у 46% — ИБС, 13% больных имели в анамнезе мозговой инсульт). Средний возраст больных был 68,4 ± 6,9 года, средний индекс массы тела (ИМТ) был равен 31,0 ± 6,3 кг/м2. Медикаментозный режим был следующим: первые два месяца одна группа больных получала сочетание иАПФ и антагониста кальция (беназеприл 40 мг и амлодипин 5 мг), другая — беназеприл 40 мг и диуретик гидрохлортиазид — 12,5 мг). Затем в течение трех месяцев у одной группы больных доза увеличивалась до 40 мг беназеприла и 10 мг амлодипина, у другой группы больных — до 40 мг беназеприла и 25 мг гидрохлортиазида. Можно было добавлять бета- и альфа-адреноблокаторы, клонидин и петлевые диуретики (для достижения целевых величин АД для большинства пациентов — < 140/90 мм рт. ст. и для больных СД или поражением почек < 130/80 мм рт. ст.).

Исследование было прекращено досрочно через три года, так как были получены четкие доказательства более высокой эффективности комбинации антагониста кальция с иАПФ. При одинаковом контроле за АД в группе больных, получавших иАПФ и антагонист кальция, было достоверно (на 20%) снижен риск развития сердечно-сосудистых осложнений (первичная конечная точка) по сравнению с группой больных, получавших комбинацию иАПФ и диуретика. Данное исследование еще раз подтверждает целесообразность комбинации иАПФ и антагониста кальция. Комбинация иАПФ (лизиноприла) и АК (амлодипина) в одной таблетке уже зарегистрирована в России. Препарат содержит 10 мг лизиноприла и 5 мг амлодипила. 70-дневное исследование GAMLET [5–6], соответствующее плану многоцентрового, рандомизированного, плацебо-контролируемого двойного слепого, было посвящено выяснению антигипертензивной эффективности данной лекарственной комбинации.

В исследование включались больные 18–65 лет с нелеченной или плохо контролируемой АГ (АД 140–179/90–99 мм рт. ст.). Средний возраст больных был 48,6 ± 10 лет, рост 170,4 ± 9,4 см, вес тела 80,9 ± 14,8 кг, индекс массы тела 27,7 ± 3,7 кг/м2, 23,5% больных курили. Критериями исключения были следующие: пациенты с вторичной (симптоматической) АГ, серьезными сердечно-сосудистыми и почечными осложнениями (инфаркт миокарда или нарушения мозгового кровообращения за прошедшие три месяца, почечная недостаточность), злокачественными новообразованиями, тяжелыми заболеваниями печени или легких, гиперкалиемией и ожирением (ИМТ > 35 кг/м2).

Также исключались больные с ангионевротическими отеками и женщины фертильного возраста при отсутствии надежной контрацепции. Если АД доходило или превышало 180/110 мм рт. ст., то больные исключались из исследования (и получали соответствующую антигипертензивную терапию). Сам период исследования состоял из четырнадцатидневного вводного периода (получения плацебо) с последующим 8-недельным активным терапевтическим периодом, когда больных рандомизировали на три группы: 1-я группа — 10 мг лизиноприла в день, 2-я группа — 5 мг амлодипина в день, 3-я группа — комбинация обоих препаратов в тех же дозах. Больные всех трех групп каждое утро от 8 до 9 часов получали две таблетки: 1-я группа — лизиноприл и плацебо, 2-я группа — амлодипин и плацебо, 3-я группа — лизиноприл и амлодипин. Таблетки плацебо по внешнему виду не отличались от лизиноприла и амлодипина.

АД измерялось в день включения (14-й день), в начале исследования (0-й день), а также на 14-й и 70-й дни приема препаратов утром (перед приемом таблеток). Хорошо отвечающими на терапию считали тех пациентов, у которых АД нормализовалось (< 140/90 мм рт. ст.) или снижалось по крайней мере на 20/10 мм рт. ст. Оценивая долгосрочный эффект лечения, следует отметить, что после проведенной терапии как САД, так и ДАД у всех больных трех групп значительно снизилось. Суммарно в группе амлодипина АД снизилось с 155,4 (±10,2)/97,7 (±4,9) до 140,8 (±13,7)/86,3 (±7,1) мм рт. ст; в группе лизиноприла — с 156,4 (±10,4)/97,3 (±5,7) до 139,8 (±12,9)/87,2 (±7,7) мм рт. ст.; в группе комбинированной терапии — с 156,4 (±9,6)/97,5 (±5,0) до 136,3 (±11,9)/86,0 (±6,6) мм рт. ст.

Систолическое давление в группе комбинированной терапии снижалось более выраженно (статистически достоверно) по сравнению с группой монотерапии амлодипином (-20,1 ± 13,6 и -14,7±13,0 мм рт. ст.). Снижение систолического давления в группе комбинированной терапии также превосходило изменения давления в группе лизиноприла (-16,8 ± 10,2), однако различия были статистически недостоверны. Различия между группой комбинированной терапии и обобщенной группой, получавшей любой вид монотерапии, были статистически достоверны (р < 0,023). Максимальный эффект препаратов в отношении ДАД не показал статистически достоверных различий между тремя группами.

Среди лиц, хорошо реагирующих на терапию, в период продолжительного действия препаратов не было отмечено достоверных различий между группами комбинированной терапии (68,9%), амлодипина (73,3%) и лизиноприла (69,3%). По сравнению с этим в период максимального эффекта комбинированная терапия была статистически более эффективной (90,1%) по сравнению с группами больных, получавших амлодипин (79,3% при р = 0,033) или лизиноприл (75,8% при р = 0,008), а также с обобщенными данными больных, получавших любой вид монотерапии (р = 0,009). Статистически достоверных различий между двумя группами больных, получавших монотерапию, установлено не было. Частота сердечных сокращений (ЧСС) в всех трех группах больных незначительно понизилась за период исследования. У больных, получавших амлодипин, это снижение было следующим: с 80,7 (±9,5) до 77,8 (±10,9), у больных группы лизиноприла — с 80,8 (±7,7) до 78,6 (±11,69), а в группе комбинированной терапии — с 80,0 (±8,7) до 78,0 (±10,69). Эти изменения не были статистически достоверными (впрочем, это и не удивительно, так как применяемые препараты не должны оказывать влияние на ЧСС). С другой стороны, это ставит вопрос о необходимости добавления к терапии (во всех группах) препаратов, снижающих ЧСС (например, бета-адреноблокаторов или ивабрадина).

Надо отметить, что сочетание лизиноприла с амлодипином у больных с низкой приверженностью к лечению позволяет достичь целевых значений АД в 87% [7]. В отечественном исследовании [8] 42 пациента, больных АГ со 2-й степенью повышения АД, были разделены на три группы, одна из которых получала монотерапию амлодипином в среднем 8,9 ± 0,6 мг/сут, другая — монотерапию лизиноприлом в средней дозе 17,5 ± 1,4 мг/сут, третья — комбинацию амлодипина (6,8 ± 0,7 мг/сут) и лизиноприла (8,7 мг/сут). Спустя 12 недель комбинированная терапия амлодипином и лизиноприлом привела к достоверно большему снижению АД, нежели в группах больных, получавших монотерапию. Существенно, что у больных, получавших комбинацию препаратов, был больший индекс Е/А, показатели эндотелий-зависимой вазодилятации (ЭЗВД) были также были большими у больных, получавших комбинацию амлодипина и лизиноприла.

Комбинация лизиноприла и амлодипина весьма благоприятна в силу следующих обстоятельств:

  • более выраженный и уравновешенный антигипертензивный эффект, особенно у лиц пожилого возраста (ранее перенесших инсульт или инфаркт миокарда);
  • предотвращение прогрессирования поражений органов-мишеней (органопротективный эффект);
  • препараты обеих групп метаболически нейтральны, поэтому отсутствуют нежелательные эффекты (нарушение толерантности к глюкозе, гиперлипидемия);
  • эффективна у больных высокого и очень высокого риска.

Комбинированная терапия с помощью препаратов с фиксированными дозами (два препарата в одной таблетке) имеет ряд преимуществ для больного — простота дозирования, удобство однократного приема. Для врача также имеется ряд положительных сторон в виде уверенности в желании больного следовать предписанным рекомендациям (compliance), меньшей вероятности появления дозозависимых побочных эффектов. Особенно это касается больных с высоким и очень высоким риском (как правило, это лица пожилого возраста). На современном этапе воззрений на терапию АГ (гипертонической болезни) принцип комбинированной терапии следует признать приоритетным, при этом комбинация двух препаратов в одной таблетке является весьма удобной для больных, что увеличивает приверженность пациентов к постоянному лечению.


Подготовлено Екатериной Кавериной
Источник -lvrach.ru



Страничка педиатра
Реклама на сайте
Популярные статьи
© 2018 meddajest.ru | Копирование без активной ссылки http://meddajest.ru,запрещено.
Яндекс.Метрика